5-甲基-異噁唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝的製作方法

2023-06-11 17:22:16 3

專利名稱：5-甲基-異噁唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺的合成工藝。
5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺是合成磺胺藥磺胺甲惡唑的關鍵中間體，現有生產技術是以草酸二乙酯為原料，該工藝缺點是草酸二乙酯單價高、消耗高，從而造成生產成本高，且產生副產物混合醇，帶來回收困難等問題，國外均是將中間產物分離純化後再繼續下步反應，操作繁鎖，收率不高，德國專利(DE3,126,394)將中間體2.4-二氧戊酸甲酯分離出來，收率88％，捷克-斯洛伐克專利(CS175,335)和羅馬尼亞專利(Rom67,529)等將2.4-二氧戊酸甲酯與鹽酸羥胺縮環得收率76％，羅馬尼亞專利(Rom67,530)將5-甲基-異惡唑-3-甲酸甲酯與氨水氨化，收率未見報導，整個製備過程分三步進行，操作繁鎖、生產周期長、收率不高。
本發明的目的是提供一種5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，它以草酸二甲酯為原料，成本低、消耗少，各步中間體不必分離，縮短了生產周期，提高了收率。
本發明的技術方案是一種5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，該工藝以草酸二甲酯、丙酮、甲醇鈉、甲醇溶液、羥胺鹽為原料，經克萊森(Clasen)縮合，不經分離與羥胺鹽縮合-環合得5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺，不經分離直接氨化得產物。
本發明進一步的技術方案是一種5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，該工藝以草酸二甲酯、丙酮、甲醇鈉、甲醇溶液、羥胺鹽為原料，經克萊森(Clasen)縮合，不經分離與羥胺鹽縮合-環合得5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺，不經分離直接氨化得產物；草酸二甲酯、丙酮、甲醇鈉、甲醇溶液、羥胺鹽混合在-5--120℃反應0.5--25小時，最佳反應溫度-5--60℃反應0.5--10小時，縮合-環合0--80℃反應2--10小時，氨化溫度0--50℃反應1--10小時，摩爾配比為草酸二甲酯∶丙酮∶羥胺鹽∶甲醇鈉＝1∶(1--4)∶(1--3)∶(1--4)，最佳配比為1∶(1--1.5)∶(1--1.5)∶(1--2)；反應可在極性溶劑如醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或這些醇的混合液中進行，非極性溶劑如苯、甲苯、氯苯等非質子極性溶劑如DMF、DMSo等溶劑用量為草酸二甲酯的1--15倍(重量之比)。
上述方案中，羥胺鹽可用硫酸羥胺、鹽酸羥胺等。
上述方案中，氨化可用氨水和液氨進行，最佳為用液氨，用量為草酸二甲酯∶氨＝1∶(3--20)。
本發明的優點是草酸二甲酯價格比草酸二乙酸價廉，消耗少，各步中間體不必分離，從而縮短了生產周期，提高了產物收率，降低了生產成本。
下面結合實施例對本發明作進一步的描述實施例一種5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法新工藝，它以草酸二甲酯、丙酮、羥胺鹽、甲醇鈉為原料經克氏、縮合-環合、氨化反應而得，反應式如下
將甲醇鈉180g(含量28％)攪拌下在0--10℃滴加草酸二甲酯59g、丙酮45g和甲醇100ml的混合液，約2小時滴完，恆溫反應3小時，冷卻至10℃，慢慢滴加濃硫酸至PH4--5，加入鹽酸羥胺45g，回流反應8小時，結束，冷卻至10℃，通入氨至飽和，溫度控制在20--25℃，結束，回收甲醇至幹。加入500ml水，加熱至70℃，攪拌2小時，再冷卻至20℃，過濾，水洗至中性，烘乾得48.5g，收率77％，mp168--169℃。
權利要求
1.一種5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，其特徵在於該工藝以草酸二甲酯、丙酮、甲醇鈉、甲醇溶液、羥胺鹽為原料，經克萊森(Clasen)縮合，不經分離與羥胺鹽縮合-環合得5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺，不經分離直接氨化得產物。
2.根據權利要求1所述的5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，其特徵在於草酸二甲酯、丙酮、甲醇鈉、甲醇溶液、羥胺鹽混合在-5--120℃反應0.5--25小時，最佳反應溫度-5--60℃反應0.5--10小時，縮合-環合0--80℃反應2--10小時，氨化溫度0--50℃反應1--10小時，摩爾配比為草酸二甲酯∶丙酮∶羥胺鹽∶甲醇鈉＝1∶(1--4)∶(1--3)∶(1--4)，最佳配比為1∶(1--1.5)∶(1--1.5)∶(1--2)。
3.根據權利要求1所述的5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，其特徵在於反應可在極性溶劑如醇，包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或這些醇的混合液中進行，非極性溶劑如苯、甲苯、氯苯等非質子極性溶劑如DMF、DMSo等溶劑用量為草酸二甲酯的1--15倍(重量之比)。
4.根據權利要求1所述的5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，其特徵在於羥胺鹽可用硫酸羥胺、鹽酸羥胺等。
5.根據權利要求1所述的5-甲基-異惡唑-3-甲醯胺鍋法合成新工藝，其特徵在於氨化可用氨水和液氨進行，最佳為用液氨，用量為草酸二甲酯∶氨＝1∶(3--20)。
全文摘要
本發明公開了一種5-甲基—異噁唑-3-甲醯胺鍋法新工藝，它以草酸二甲酯為原料，經與丙酮在甲醇鈉作用下縮合得乙醯丙酮酸甲酯，不經分離與羥胺鹽縮合環合得5-甲基異噁唑-3-甲酸甲酯，不經分離直接通入液氨得5-甲基異噁唑-3-甲醯胺，該工藝所用原料價格低，各步中間體不必分離，從而縮短了生產周期，提高了產物收率，降低了生產成本。
文檔編號C07D261/00GK1156723SQ96116560
公開日1997年8月13日 申請日期1996年10月31日 優先權日1996年10月31日
發明者王皆勝, 馬明華, 吳藝明, 潘雪龍, 李建國, 黃桂榮 申請人:崑山製藥總廠