旨在促進有益的陰道微生物區系形成和生長的組合物的製作方法

2023-06-12 02:46:36

專利名稱：旨在促進有益的陰道微生物區系形成和生長的組合物的製作方法
旨在促進有益的陰道微生物區系形成和生長的組合物本發明涉及皮膚學組合物或藥物組合物，其旨在促進有益的陰道微生物區系的形 成和生長。在健康女性中，泌尿生殖菌群(urogenital flora)由接近50種不同的微生 物物種組成。在這些微生物中，種群的95%由乳桿菌屬的多種菌株構成。這些乳杆 菌通過包括過氧化氫生成、乳酸生成、細菌素生成和抑制病原體粘附和擴張在內的多 種機制針對病原體發揮保護作用。如此，陰道菌群中許多病原體(如陰道加德納氏 菌(Gardnerella vaginalis)、二路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、淋病奈瑟氏球菌 (Neisseria gonorrhoeae)和白色念珠菌(Candida albicans))的生長受到乳桿菌的抑 制。陰道的特定乳桿菌值得注意的有捲曲乳桿菌(LactcAacillus crispatus)、詹氏乳桿菌 (Lactobacillus jensenii)禾口陰: 季Llflii (Lactobacillus vaginalis)。因此正常陰道菌群主要由在黏膜表面形成保護性生物膜的乳桿菌組成。這些乳杆 菌與包括潛在病原體的眾多其它物種共存。這種平衡的喪失可為誘發由於陰道PH增加和 乳桿菌減少引起的陰道病的因素，由此使得病原體的形成成為可能。這些失衡在絕經之後 的女性中顯著地存在，但並非她們所獨有。抗生素治療是通常用於治療陰道微生物區系失衡的治療方法之一。然而，其具有 抗生素治療的常見弊端並且證實其效果越來越差。另外，其目的是消除病原性菌群，但是其 也破壞正常菌群。市場上已經存在的、旨在促進有益的陰道微生物區系形成和生長的用於陰道黏膜 護理的產品受到效力不足的影響。本發明以一種意想不到的方式顯示選自寡聚葡糖(GOS)和寡聚果糖(FOS)的益生 性寡糖與主要選自大豆和三葉草提取物的含有異黃酮的植物提取物的組合對陰道菌群的 有益乳桿菌生長具有協同作用。GOS本身對乳桿菌生長具有益生作用。該結果在意料之中 並且已經在現有技術中得到了描述。然而令人驚訝的是，這種益生作用在含有異黃酮的植 物提取物存在下得到改進。如此，三葉草提取物增加乳桿菌生長和葡萄糖消耗。這種結果 在意料之外，因為已知含有異黃酮的植物提取物的類激素作用並將其用於補償主要在絕經 後女性中的雌激素缺乏。這些含有異黃酮的植物提取物對乳桿菌生長的直接作用在此之前 從未在文件中證明。文獻Database WPI XP-002514149描述了包括F0S/G0S和大豆提取物的組合物用 於預防女性骨質疏鬆。這篇文獻沒有描述這些組合物用於治療和預防絕經對陰道黏膜的影 響的用途，或用於治療和預防細菌性陰道病的用途。此外，該文獻沒有描述含有三葉草提取 物的組合物。FR 2 874 825描述了有益於陰道菌群的益生性寡糖。益生性寡糖是根據它們促進 有益的內源性陰道細菌菌株生長的能力而選擇的。這篇文獻沒有描述包括寡糖和含有異黃 酮的植物提取物二者的組合物。WO 93/00 067描述了含有寡糖的化妝品組合物。這些組合物可維持有利於產生有 益的內源性菌群的環境。這類組合物的實例包括液體肥皂、洗髮水、身體乳、面霜以及陰道凝膠(vaginal gel)。然而，WO 93/00 067沒有描述包含寡糖和含有異黃酮的植物提取物
二者的組合物。Rousseau等的文件(Anaerobe，11 =145-153,2005)描述了某些寡糖對陰道乳桿菌 和對病原性微生物的益生作用。這篇文獻沒有描述包含含有異黃酮的植物提取物的組合 物。WO 2004/084832描述了含有F0-Ti、紅三葉草或大豆提取物的組合物。這些組合 物特別適合於與主要在絕經期期間的雌激素減少有關的治療作用。然而，這篇文獻沒有描 述還含有GOS和FOS的組合物。EP-A-I 348 439描述了用於陰道衛生的組合物，所述組合物含有異黃酮和含羞草 提取物。這篇文獻沒有描述還含有寡糖的組合物。文件Database WPI XP-002517089描述了一種用於提取大豆異黃酮的方法。這些 異黃酮可隨後用於治療絕經後女性的潮熱和陰道病，用於預防心血管疾病以及用於預防癌 症。這篇文件沒有描述還含有寡糖的組合物。因此，關於植物提取物在陰道用組合物中的用途方面，現有技術沒有指明當將寡 糖與三葉草或大豆提取物組合時寡糖的益生性作用的改進。本申請論證了選自GOS和FOS的益生性寡糖與主要選自大豆和三葉草提取物的含 有異黃酮的植物提取物對陰道菌群的有益乳桿菌具有提高的益生性作用。因此這些組合物特別適合於治療陰道菌群失衡，如隨著細菌性陰道病、念珠菌病 或黴菌病產生的失衡。這種陰道菌群失衡可能受到絕經的促進。陰道病、念珠菌病和黴菌病通常通過抗生素治療。在抗生素治療之後，本發明的組 合物有助於重建有益的陰道微生物區系和重建陰道的生理PH。本發明還涉及本發明組合物的非治療性用途。本發明的組合物能夠用於日常陰道 護理或衛生從而維持有益的陰道菌群和維持陰道的生理PH。本發明涉及組合物，其含有-選自寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖(FOS)及其混合物的益生元；和-含有至少2、5、10、15、20、30、40、50或IOOppm異黃酮的植物提取物。本發明涉及組合物，其含有-選自寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖(F0Q及其混合物的益生元；和-含有至少2、5、10、15、20、30、40、50 或 IOOppm 芒柄花素(formononetin)、 鷹嘴豆素A(bioChanin Α)、染料木黃酮(genistein)、大豆黃素(daidzein)、染料木苷 (genistine)、大豆黃苷(daidzine)和/或雌馬酚(equol)的植物提取物。本發明涉及組合物，其含有-選自寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖(F0Q及其混合物的益生元；和-含有至少2、5、10、15、20、30、40、50或IOOppm大豆黃素、染料木黃酮和/或芒柄 花素的植物提取物。如此本發明涉及組合物，其含有-選自寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖(F0Q及其混合物的益生元；和-選自大豆(Glycinemax)提取物、三葉草(Trifolium sp.)提取物及其混合物的 含有異黃酮的植物提取物。
本發明更具體地涉及用於預防和治療陰道微生物區系失衡的組合物。本發明更具體地涉及用於預防和治療陰道病、陰道念珠菌病和陰道黴菌病的組合 物。優選地，這些組合物包括至少0. 5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或 10%益生元和至少0. 5%、1%、2%、3%、4%、5%或10%含有異黃酮的植物提取物。優選地，這些組合物包括至少0. 5% -7%益生元和0. 5% 含有異黃酮的植物 提取物。有利地，所述異黃酮選自芒柄花素、鷹嘴豆素A、染料木黃酮、大豆黃素、染料木苷、 大豆黃苷、雌馬酚及其混合物。在有利的實施方案中，所述植物提取物選自大豆(Glycine max)提取物、三葉草 (Trifolium sp.)提取物及其混合物。優選地，所述植物提取物是選自以下品種的三葉草提取物地三葉草(Trifolium subterraneum L·)、白三葉草(Trifolium repens L.)禾口紅三葉草(Trifolium pratense L.)。更優選地，所述植物提取物是至少含有染料木黃酮、大豆黃素和芒柄花素的紅三 葉草的提取物。在本發明的一個實施方案中，所述益生元包含聚合度為至少4的α-1，6/α-1， 4G0S。在另一實施方案中，所述益生元包含F0S，所述FOS含有聚合度為4、5和6的FOS 的混合物或由聚合度為4、5和6的FOS的混合物組成。所述組合物可以是陰道凝膠、肥皂、噴霧劑或乳膏的形式以供陰道應用。本發明進一步涉及所述組合物用於陰道衛生和護理的用途。具體而言，本發明涉 及包含益生元和含有異黃酮的植物提取物的組合物在陰道局部應用中用於陰道衛生和護 理的非治療性用途。本發明進一步涉及這些組合物用於維持有益的陰道微生物區系和/或將陰道ρΗ 維持在約4. 5的生理ρΗ的非治療性用途。如此本發明涉及皮膚病學組合物或藥物組合物，其含有-選自寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖(F0Q及其混合物的益生元；和-含有異黃酮的植物提取物。益生元通常為由約2-20個糖單元構成的短鏈寡糖或多糖。這些是不能被消化的 化合物，其通過選擇性地刺激一種或有限數量的細菌的生長和/或代謝活性而發揮對健康 的有益作用。本發明的組合物中選擇的益生元充當位於陰道中的一種或有限數量的有益細 菌的選擇性底物，並刺激這些有益細菌的生長。更具體地，本發明的組合物中使用的益生元 革巴向捲曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、詹氏乳桿菌(Lactobacillus jensenii)、加 氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、惰性乳 Iflif (Lactobacillus iners)和陰道乳桿菌 (Lactobacillus vaginalis)。最容易在商業上獲得的益生元是寡糖、天然植物基質的提取物或通過合成(化學 或生物技術)獲得。存在各種類型的具有益生潛力的寡糖，如寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖 (FOS)、寡聚半乳糖等。陰道的益生性寡糖不同於腸的益生性寡糖。事實上，腸含有許多可能分解寡糖的酶。寡糖必須具有長且複雜的化學結構以使其能夠抵抗酶的攻擊。相反，在 陰道中，不存在酶的限制，益生性寡糖具有更短且更簡單的結構。FOS是由果糖分子構成的短鏈寡聚果糖並且可以在一端含有葡萄糖分子(根據 FOS的來源)。FOS以自然狀態存在於一定數量的植物中如洋蔥、番茄、洋薊(artichoke)、 香蕉、耶路撒冷洋薊(Jerusalem artichoke)、蘆筍(asparagus)、韭(leek)、小麥、黑麥和FOS在工業上可以通過兩種不同的方法生產-Raftilose FOS(Orafti,Belgium)來自菊苣菊粉(chicory inulin)的水解。有 這種類型的FOS的其它生產者。- Actilight FOS (Beghin Mei ji，France)通過酶合成獲得。Actilight FOS根據以下機制產自蔗糖和酶(β -果糖基轉移酶)
權利要求
1.用於預防和治療陰道微生物區系失衡的組合物，其中所述組合物包含 -選自寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖(F0Q及其混合物的益生元；和-含有異黃酮的植物提取物，所述異黃酮選自芒柄花素、鷹嘴豆素A、染料木黃酮、大豆 黃素、染料木苷、大豆黃苷、雌馬酚及其混合物。
2.權利要求1的組合物，用於細菌性陰道病、陰道念珠菌病和陰道黴菌病的預防和治療。
3 權利要求1的組合物，用於在抗生素治療之後重建有益的陰道菌群。
4.權利要求1的組合物，用於重建約4.5的陰道生理pH。
5.根據權利要求1-4中任一項的組合物，其中所述組合物包含0.5% -7%益生元和 0. 5% -5%含有異黃酮的植物提取物。
6.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述植物提取物含有至少IOppm異黃酮。
7.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述植物提取物選自大豆(Glycine max)提取物、三葉草(Trifolium sp.)提取物及其混合物。
8.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述植物提取物是選自以下品種的三葉 草提取物地三葉草(Trifolium subterraneum L·)、白三葉草(Trifolium repens L.)和 紅三葉草(Trifolium pratense L.)。
9.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述植物提取物是至少含有染料木黃 酮、大豆黃素和芒柄花素的紅三葉草的提取物。
10.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述益生元包含聚合度為至少4的 α -1，6/α -1，4G0S。
11.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述益生元包含F0S，所述FOS含有聚 合度為4、5和6的FOS的混合物或由聚合度為4、5和6的FOS的混合物組成。
12.根據前述權利要求中任一項的組合物，其中所述組合物是陰道凝膠、肥皂、噴霧劑 或乳膏的形式以供陰道應用。
13.組合物在陰道局部應用中用於陰道衛生和護理的非治療性用途，所述組合物包含-選自寡聚葡糖(G0S)、寡聚果糖(F0Q及其混合物的益生元；和 -含有異黃酮的植物提取物，所述異黃酮選自芒柄花素、鷹嘴豆素A、染料木黃酮、大豆 黃素、染料木苷、大豆黃苷、雌馬酚及其混合物。
14.權利要求13的用途，用於維持有益的陰道微生物區系。
15.根據權利要求13和14中任一項的用途，用於將陰道pH維持在約4.5的生理pH。
全文摘要
藥物組合物和皮膚病學組合物，其包含選自寡聚葡糖(GOS)、寡聚果糖(FOS)、寡聚半乳糖及其混合物的益生元；和選自大豆(Glycine max)提取物、三葉草(Trifolium sp.)提取物及其混合物的含有異黃酮的植物提取物。治療細菌性陰道病和/或處理陰道黏膜的用途，其目的在於促進有益的陰道微生物區系的形成和生長。
文檔編號A61K31/702GK102149400SQ200980135270
公開日2011年8月10日 申請日期2009年7月9日 優先權日2008年7月10日
發明者薩米.鮑安圖恩 申請人:亞利奧斯製藥公司