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抑制vla－4介導的白細胞粘著的化合物的製作方法

2023-06-23 05:31:26 3

專利名稱：抑制vla－4介導的白細胞粘著的化合物的製作方法
本申請要求下列兩件美國專利申請為優先權，其中第一件於1999年1月22日提出申請，申請號60/116,923，第二件於1999年10月21提出申請，申請號60/160,999；這兩份申請全文引入本發明以供參考。
背景技術：
發明領域本發明涉及抑制白細胞粘著，尤其是VAL-4介導的白細胞粘著的化合物。
相關文獻下列出版物、專利和專利申請以上標數字的形式引述於本申請1Hemler和Takada，歐洲專利申請出版物No.330,506，1989年8月30日出版2Elices等人，細胞(Cell)，60577-584(1990)3Springer，自然(Nature)，346425-434(1990)4Osborn，細胞(Cell)，623-6(1990)5Vedder等人，外科手術(Surgery)，106509(1989)6Pretolani等人，J.Exp.Med.，180795(1994)7Abraham等人，J.Clin.Invest.，93776(1994)8Mulligan等人，免疫學雜誌(J.Immunology)，1502407(1993)9Cybulsky等人，科學(Scirnce)，251788(1991)10Li等人，動脈硬化與血栓(Arterioscler.Thromb.)，13197(1993)11Sasseville等人，美國病理學雜誌(Am.J.Path.)，14427(1994)12Yang等人，Proc.Nat.Acad.Science(USA)，9010494(1993)13Burkly等人，糖尿病(Diabetes)，43529(1994)14Baron等人，J.Clin.Invest.，931700(1994)15Hamann等人，免疫學雜誌(J.Immunology)，1523238(1994)16Yednock等人，自然(Nature)，35663(1992)17Baron等人，J.Exp.Med.，17757(1993)18van Dinther-Janssen等人，免疫學雜誌(J.Immunology)，1474207(1991)19van Dinther-Janssen等人，風溼病紀事(Annals.RheumaticDis.)，52672(1993)20Elices等人，J.Clin.Invest.，93405(1994)21Postigo等人，J.Clin.Invest.，891445(1991)22Paul等人，Trnspl.Proceed.，25813(1993)23Okarhara等人，癌症研究(Can.Res.)，543233(1994)24Paavonen等人，國際癌症雜誌(Int.J.Can.)，58298(1994)25Schadendorf等人，病理學雜誌(J.Path.)，170429(1993)26Bao等人，Diff，52239(1993)27Lauri等人，英國癌症雜誌(British J.Cancer)，68862(1993)28Kawaguchi等人，日本癌症研究雜誌(Japanese J.CcncerEes.)，831304(1992)29Kogan等人，美國專利US5,510,332，1996年4月23日出版30國際專利申請公開號WO96/01644
所有上述出版物、專利和專利申請均全文引入本文以供參考，如同特別地、單獨地表示各篇出版物、專利和專利申請全文引入本文以供參考一樣。
現有技術VLA-4(也稱為α4β1整聯蛋白和CD49d/CD29)，最先由Hemler和Takada1鑑定為細胞表面受體β1整聯蛋白家族的一員，它們各自包含兩個亞單元，一個α鏈和一個β鏈。VLA-4包含一個α4鏈和一個β1鏈。至少存在9種β1整聯蛋白，它們都具有相同的β1鏈，但各自具有不同的α鏈。這九種受體都結合不同細胞基質分子的不同補體，例如纖連蛋白、層粘連蛋白、和膠原。例如VLA-4與纖連蛋白結合。VLA-4還與通過內皮細胞和其它細胞表達的非基質分子結合。這些非基質分子包括VCAM-1，該分子在處於培養物中的細胞因子激活的人臍靜脈內皮細胞上表達。VLA4的不同表位負責與纖連蛋白和VCAM-1的結合活性，據顯示，這兩種活性的每一種可單獨被抑制。2通過VLA-4和其它細胞表面受體介導的分子間粘著與多種炎症反應有關。在損傷或其它炎症刺激部位，被活化的血管內皮細胞表達粘著於白細胞的分子。白細胞粘著於內皮細胞的機制部分包括白細胞上的細胞表面受體對內皮細胞上相應的細胞表面分子的識別和結合。一旦結合，白細胞遷移通過血管壁進入受損傷部位並釋放化學介質同炎症對抗。關於免疫系統粘著受體的綜述，參見例如Springer3和Osborn4。
炎性腦病，例如實驗性自身免疫脊髓炎(EAE)，多發性硬化(MS)和腦膜炎是其中內皮細胞/白細胞粘著機理破壞健康腦組織的中樞神經系統疾病的實例。大量白細胞遷移穿過這些炎性疾病患者的血腦屏障(BBB)。白細胞釋放毒性介質，這些介質導致廣泛的組織損傷，由此損害神經傳導並導致麻痺。
在其它器官系統中，組織損傷還通過導致白細胞遷移或活化的粘著機制發生。例如，據顯示心肌缺血後的對心臟組織的最初損傷可由於白細胞進入受損組織引起進一步的損傷而變得複雜(Vedder等人5)。其它通過粘著機制介導的炎性病症包括，例如哮喘6-8、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病15(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、多發性硬化16-17、類風溼關節炎18-21、組織移植22、腫瘤轉移23-28、腦膜炎、腦炎、中風和其它腦損傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生於成人呼吸窘迫綜合症中的肺損傷。
如上所述，用於測定含VLA-4生物樣品中VLA-4水平的分析方法將是有用的，例如用於診斷VLA-4介導的病症。此外，儘管這些進展解釋了白細胞粘著，但現有技術僅在最近闡述了粘著抑制劑在治療炎性腦病和其它炎性病症中的應用29-30。本發明將說明這些和其它需求。
發明概述本發明提供了能結合VLA-4的化合物。這樣的化合物可用於例如測定樣本中存在的VLA-4，和用於藥物組合物中來抑制VLA-4介導的細胞粘著，例如VCAM-1與VLA-4的結合。以IC50表示的本發明化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低(如使用下文實施例A中所述方法測定的)。
因此，一方面，本發明涉及治療患者中VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用含有可藥用載體和治療有效量的式Ia和/或Ib化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式Ia中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式Ib中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式Ia或Ib的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R3和R3′獨立地選自氫、異丙基、-CH2Z，其中Z選自氫、羥基、醯基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基取代的雜環基、環烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基，和R3與R3′連在一起形成選自＝CHZ的取代基，其中Z定義同上，條件是Z不是羥基或巰基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基和取代的雜環基；Q選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基，或者任選地R4與R1或R4與R2與它們所結合的原子連在一起形成雜芳基、取代的雜芳基、雜環基或取代的雜環基；W選自氮和碳；且W』選自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；X選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基和-NR″R″，其中各個R″獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；條件是(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
優選地，在上述方法中，R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺醯基氨基、氨基磺醯氧基、氨基磺醯基、氧磺醯基氨基、和氧磺醯基；x是0-4的整數；且R3′是氫。
R3更優選為下式所示基團 其中R9如本文所定義。優選地，R9在該苯環的對位，且x是1-4的整數，x更優選為1。
優選地，R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環，R12選自雜環和取代的雜環，且Z選自-C(O)-和-SO2-，Z優選為-C(O)-。在更優選的方案中，R9是-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如本文所定義，R9更優選為-OC(O)N(CH3)2。
在上述方法中，Q優選為-NR4-，其中R4如本文所定義，R4更優選為氫或烷基，R4甚至更優選為氫。
在另一優選的方案中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的單環雜芳基或雜環基，其中所述雜芳基具有1-4個選自N、O、或S的雜原子，所述雜環基含有1-3個選自N、O、或S(O)n的雜原子，其中n為0-2。
更優選地，上述方法使用式IIa、IIb、或IIc化合物、其對映體、非對映體、以及可藥用鹽 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；環B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環；環C是吡啶或1，3，5-三嗪環，其中每一所述環被1-2個獨立地選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、滷素、羥基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、和取代的雜環；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；或者任選地，R4與環B、R4與R5、R4與R6、或R5與R6當中的一對與它們所結合的原子連在一起形成雜環或取代的雜環；且R3、R3′、Q和X如本文所定義。
在上述優選和更優選的組中，甚至更優選的化合物是式IIa』、IIb』、或IIc』化合物、其對映體、非對映體、以及可藥用鹽 其中R4是氫或烷基；優選為氫或甲基；更優選為氫；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基；雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且A、B、R3、R5和R6如本文所定義。
在這些優選的組中，甚至更優選的化合物是式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″化合物、其對映體、非對映體、以及可藥用鹽 其中A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺醯基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲醯基甲基亞磺醯基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基；R7選自氫、羥基、氯、和-NR30R31，其中R30是氫、烷基、取代的烷基、或鏈烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環，R7優選為氫、羥基、氯、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(苯基)氨基、N-(苄基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(環戊基)氨基、N-(環己基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(環己基甲基)氨基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-(3，4-亞甲二氧基苄基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-(2-丙基)-N-苄基氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-乙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基、N-呋喃-2-基甲基氨基、N，N-二丙基氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-(6-硝基苯並噻唑-2-基)氨基、哌啶-1-基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基、或N-(2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基)氨基；R8是-NR33R34，其中R33是氫、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、環烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、或取代的雜環)；或者R33和R34與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R8優選為N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基、N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-丙基)-N-(苄基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基、N-烯丙基-N-(環己基)氨基、N-乙基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基、N-丙基-N-(4-硝基苄基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(苄基)氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-乙基-N-(3，4-二氯苄基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苯基-N-(吡啶-2-基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基、N，N-二(環己基)氨基、N-(2-苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-苯基乙基)氨基、N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-苄基-N-(1-苯基)乙基)氨基、N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-2-乙基己基-N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-(3，3-二苯基丙基)氨基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基、N-(2-苯基丙基)氨基、N-(4-(哌嗪-3，5-二酮-1-磺醯基苯基)氨基、N，N-二甲基，N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(2-甲基苯基)乙基)氨基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基、N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基、N-(2-苯氧基乙基)氨基、N-(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基、N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基磺醯基)氨基、N-(苄基磺醯基)氨基、N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基、N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基、N-苄基-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基、4-苯基哌嗪-1-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、4-苄基哌啶-1-基、2，5-二甲基哌啶-1-基、4-環己基哌嗪-1-基、4-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)哌嗪-1-基、4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基、3-甲基哌啶-1-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、2-乙氧基羰基哌啶-1-基、2-乙氧基羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基、3-(S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、或3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；R39選自氫和烷基；優選氫、甲基、或己基；R40選自烷基和取代的烷基；或者R39和R40與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；優選甲基、己基、或2-(3-甲基苯基脲基)乙基；且R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中Z是-C(O)-或-SO2-，R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環；R12選自雜環和取代的雜環；優選地，R9為-OC(O)N(CH3)2，並且位於該苯基的4-位，且R5和R6如上所定義。
在上述優選的組中，特別優選的化合物選自式IIb″或IIc″化合物。
在另一其方法方面中，本發明涉及治療患者中VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用含有可藥用載體和治療有效量的式IVa和/或IVb化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式IVa中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有1-3個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式IVb中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式IVa或IVb的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R13選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；R14選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10鏈烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自苯基和Rx的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R13、R14與它們所連接的原子一起形成含有0-2個選自N、O和S的另外的雜原子的單環或二環；R15選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Rx的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R14、R15與它們所連接的碳一起形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環或二環；Ra選自Cy和選自Rx的基團；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc的取代基取代；Rc選自滷素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、雜芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；Rd和Re獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf和Rg獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任選被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rx選自-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；Ry選自Rx、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基、環烷基、雜環基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rx的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；W選自碳和氮；W』選自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X』選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；條件是(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式IVa和IVb中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
優選地，在上述方法中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的單環雜芳基或雜環基環，其中所述雜芳基具有1-4個選自N、O、或S的雜原子，所述雜環基含有1-3個選自N、O、或S(O)n的雜原子，其中n為0-2，優選地，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環；更優選為取代的1，3，5-三嗪、或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環。
X』優選為-C(O)ORd。
在優選的方案中，上述方法使用式Va、Vb、或Vc化合物 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R13、R14、R15、和X′如上所定義。
在另一其方法方面中，本發明涉及治療患者中VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用含有可藥用載體和治療有效量的式VIa和/或VIb化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式VIa中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有1-3個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式VIb中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式VIa或VIb的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R23選自氫、可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代的Cy；R24選自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；R25選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ra′選自Cy、-ORd′、-NO2、滷素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Rb′選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc′的取代基取代；Rc′選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf′和Rg′獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者df′和Rg′與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh′選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ri′選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；X″選自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；條件是(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
在上述方法中，X″優選為-C(O)ORd′。
優選地，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的單環雜芳基或雜環基，其中所述雜芳基具有1-4個選自N、O、或S的雜原子，所述雜環基含有1-3個選自N、O、或S(O)n的雜原子，其中n為0-2。
優選地，R24為-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氫。
在優選的方案中，上述方法使用式VIIa、VIIb、或VIIc化合物 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；
b是1或2；且R23、R24、R25、和X″如上所定義。
本發明化合物和藥物組合物可用於治療VLA-4介導的疾病。這類病症包括，例如，哮喘、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、愛滋病性痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、多發性硬化、類風溼關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其他腦損傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生於成人呼吸窘迫綜合症中的肺損傷。
其它病症包括但不限於炎性病症，例如結節性紅斑、變應性結膜炎、視神經炎、眼色素層炎、變應性鼻炎、僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、結節性脈管炎、萊特爾氏病、系統性紅斑狼瘡、進行性系統性硬化、多肌炎、皮膚肌炎、韋格內氏肉芽腫病、主動脈炎、肉樣瘤病、淋巴細胞減少、暫時性動脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、結節性多動脈炎、高血壓綜合症、變態反應、嗜曙紅細胞過多綜合症、Churg-Strauss綜合症、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自身免疫性內分泌衰竭、原發性肝膽硬化、自身免疫性再生障礙性貧血、慢性頑固性肝炎和甲狀腺炎。
在優選的實施方案中，VLA-4介導的疾病是炎性疾病。
本發明還涉及用於治療VLA-4介導的疾病的新化合物，因此，在其一個組合物方面中，本發明涉及式Ia和Ib化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式Ia中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有1-3個選自氧、氮和硫的另外的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式Ib中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式Ia或Ib的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺醯基氨基、氨基磺醯氧基、氨基磺醯基、氧磺醯基氨基和氧磺醯基，x是0-4的整數；R3′選自氫、異丙基、-CH2Z，其中Z是氫、羥基、醯基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基取代的雜環基、環烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、或取代的雜環基；Q選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基，或者任選地R4與R1或R4與R2與它們所結合的原子連在一起形成雜芳基、取代的雜芳基、雜環基或取代的雜環基；W選自氮和碳；且W』選自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；
X選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基和-NR″R″，其中各個R″獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；條件是(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
在上述化合物中，R3優選為下式所示基團 其中R9和X如本文所定義。優選地，R9在該苯環的對位；且x是1-4的整數，x更優選為1。
優選地，R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環，R12選自雜環和取代的雜環，且Z選自-C(O)-和-SO2-，Z優選為-C(O)-。R9更優選為-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如本文所定義，R9甚至更優選為-OC(O)N(CH3)2。
優選地，在上述化合物中，Q是-NR4-，其中R4為氫或烷基，優選為氫。
在另一優選的方案中，本發明涉及式IIa、IIb、或IIc化合物 其中環A是含有1-4個選自N、O、或S的雜原子的取代或未取代的單環雜芳基環，環A優選選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；環B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環；環C是含有1-3個選自N、O、或S的雜原子的取代或未取代的單環雜芳基環，環C優選為吡啶或1，3，5-三嗪環，其中每一所述環被1-2個獨立地選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、滷素、羥基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、和取代的雜環；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺醯基氨基、氨基磺醯氧基、氨基磺醯基、氧磺醯基氨基和氧磺醯基，x是0-4的整數；R3′選自氫、異丙基、-CH2Z，其中Z是氫、羥基、醯基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基取代的雜環基、環烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、或取代的雜環基；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；或者任選地，R4與環B、R4與R5、R4與R6、或R5與R6當中的一對與它們所結合的原子連在一起形成雜環或取代的雜環；且Q和X如上所定義。
在上述優選的組中，更優選的化合物是式IIa』、IIb』、或IIc』化合物 其中R4是氫或烷基；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基；雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且A、B、R3、和X如上所定義。
在這些優選的組中，甚至更優選的化合物是式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″化合物、其對映體、非對映體、以及可藥用鹽 其中A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺醯基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲醯基甲基亞磺醯基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基；R7選自氫、羥基、氯、和-NR30R31，其中R30是氫、烷基、取代的烷基、或鏈烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環，R7優選為氫、羥基、氯、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(苯基)氨基、N-(苄基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(環戊基)氨基、N-(環己基)氨基、N-(2-甲基丙基)氨基、N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(環己基甲基)氨基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-(3，4-亞甲二氧基苄基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-(2-丙基)-N-苄基氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-乙基-N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-甲基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基、N-呋喃-2-基甲基氨基、N，N-二丙基氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-(6-硝基苯並噻唑-2-基)氨基、哌啶-1-基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基、或N-(2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基)氨基；R8是-NR33R34，其中R33是氫、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、環烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、或取代的雜環)；或者R33和R34與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R8優選為N-(5-甲基異噁唑-3-基)氨基、N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-(呋喃-2-基甲基)氨基、N-(4-氨基磺醯基苄基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-(1-苯基乙基)氨基、N-(4-氯苄基)氨基、N-(2-丙基)-N-(苄基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基、N-烯丙基-N-(環己基)氨基、N-乙基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基、N-丙基-N-(4-硝基苄基)氨基、N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N，N-二(苄基)氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苄基-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基、N-乙基-N-(3，4-二氯苄基)氨基、N-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基、N，N-二苄基氨基、N-苄基-N-(2-氰基乙基)氨基、N-苯基-N-(吡啶-2-基)氨基、N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基、N，N-二(環己基)氨基、N-(2-苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-苯基乙基)氨基、N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-(2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基、N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基、N-乙基-N-(1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基、N-苄基-N-(1-苯基)乙基)氨基、N-(吡啶-4-基甲基)氨基、N-(吡啶-3-基甲基)氨基、N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-2-乙基己基-N-(吡啶-2-基甲基)氨基、N-(3，3-二苯基丙基)氨基、N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基、N-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基、N-(2-苯基丙基)氨基、N-(4-(哌嗪-3，5-二酮-1-磺醯基苯基)氨基、N，N-二甲基，N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(苯基-1-氨基羰基乙基)氨基、N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基、N-(1-苯基-2-(2-甲基苯基)乙基)氨基、N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基、N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基、N-(2-哌啶-1-基乙基)氨基、N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基、N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基、N-(2-苯氧基乙基)氨基、N-(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基、N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基磺醯基)氨基、N-(苄基磺醯基)氨基、N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基、N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基、N-苄基-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基、N-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基、4-苯基哌嗪-1-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、哌啶-1-基、4-苄基哌啶-1-基、2，5-二甲基哌啶-1-基、4-環己基哌嗪-1-基、4-(3，4-亞甲二氧基苯基甲基)哌嗪-1-基、4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基、3-甲基哌啶-1-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基、2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基氨基、4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基、4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基、4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基、4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、2-乙氧基羰基哌啶-1-基、2-乙氧基羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基、3-(S)-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、或3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；R39選自氫和烷基；R40選自烷基和取代的烷基；或者R39和R40與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；且R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中Z是-C(O)-或-SO2-，R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環；R12選自雜環和取代的雜環；優選地，R9為-OC(O)N(CH3)2，並且位於該苯基的4-位，且R5和R6如上所定義。
在另一其組合物方面中，本發明涉及式IVa化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成單環雜芳基環，其中所述雜芳基在環中具有1-4個選自氮或硫的雜原子；或單環雜環基，其中所述雜環基在環中具有1-3個選自氮、氧、或S(O)n(其中n為0-2)的雜原子；並且其中所述雜芳基或雜環基環可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R13選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；R14選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10鏈烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自苯基和Rx的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R13、R14與它們所連接的原子一起形成含有0-2個選自N、O和S的另外的雜原子的單環或二環；R15選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Rx的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R14、R15與它們所連接的碳一起形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環或二環；Ra選自Cy和選自Rx的基團；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc的取代基取代；Rc選自滷素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、雜芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；Rd和Re獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf和Rg獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任選被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rx選自-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；Ry選自Rx、C1-10烷基、C1-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基、環烷基、雜環基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rx的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；W選自碳和氮；W』選自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X』選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；條件是(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)當R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成2-芳基嘧啶-4-基，且R14是氫時，則R15不是任選被羥基取代的具有1-6個碳原子的烷基；和(iii)當R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成5-芳基吡嗪-2-基，且R14是氫時，則R15不是4-羥基苄基。
優選地，在上述化合物中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻吩、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑環、1-氧代-1，2，5-噻二唑、1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑、吡啶或1，3，5-三嗪，且X為-C(O)ORd。
在更優選的方案中，本發明涉及式Va、Vb、或Vc化合物 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R13、R14、R15、和X′如上所定義。
在另一其組合物方面中，本發明涉及式VIa和VIb化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式VIa中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式VIb中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式VIa或VIb的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；
R23選自氫、可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代的Cy；R24選自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；R25選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ra′選自Cy、-ORd′、-NO2、滷素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Ra′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Rb′選自Ra′、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc′的取代基取代；Rc′選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf′和Rg′獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；
Rh′選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ri′選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；X″選自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；條件是(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
在上述方案中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的單環雜芳基或雜環基，其中所述雜芳基具有1-4個選自N、O、或S的雜原子，所述雜環基含有1-3個選自N、O、或S(O)n的雜原子，其中n為0-2，優選地，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環；更優選為取代的1，3，5-三嗪、或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環。
X″優選為-C(O)Od′。
在上述化合物中，R24優選為-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氫。
在更優選的方案中，本發明涉及式VIIa、VIIb、或VIIc化合物 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R23、R24、R25、和X″如上所定義。
本發明還提供了含有可藥用載體和治療有效量的上述化合物的藥物組合物。
在上述化合物中，當X不是-OH或其可藥用鹽時，X是在體內可轉化(例如水解、代謝等)成其中X是-OH或其鹽的化合物的取代基。因此，合適的X基團是任何本領域認可的可藥用基團，該基團在體內將水解或經其它方式轉化為羥基或其鹽，包括，例如酯(X是烷氧基、取代的烷氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基等)。
在上述式Ia-b、IVa-b、VIa-b化合物中，R1和R2優選連接形成取代的1，3，5-三嗪基團。
除非另有說明，在上述化合物中的R3和R15優選選自由於被下述基團取代而產生的所有可能異構體4-甲基苄基，4-羥基苄基，4-甲氧基苄基，4-叔丁氧基苄基，4-苄氧基苄基，4-[φ-CH(CH3)O-]苄基，4-[φ-(COOH)O-]苄基，4-[BocNHCH2C(O)NH-]苄基，4-氯苄基，4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基。4-羧基苄基，4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基，3-羥基-4-(φ-(O)NH-)苄基，4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基，苄基，4-[2』-羧基苯氧基-]苄基，4-[φ-C(O)NH-]苄基，3-羧基苄基，4-碘苄基，4-羥基-3，5-二碘苄基，4-羥基-3-碘苄基，4-[2』-羧基苯基-]苄基，φ-CH2CH2-，4-硝基苄基，2-羧基苄基，4-[二苄基氨基]-苄基，4-[(1』-環丙基哌啶-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基，4-羧基苄基，4-羥基-3-硝基苄基，4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基，4-[-NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]苄基，異丁基，甲基，4-[CH3C(O)NH-]苄基，-CH2-(3-吲哚基)，正丁基，叔丁基-OC(O)CH2-，叔丁基-OC(O)CH2CH2-，H2NC(O)CH2-，H2NC(O)CH2CH2-，BocNH-(CH2)4-，叔丁基-OC(O)-(CH2)2-，HOOCCH2-，HOOC(CH2)2-，H2N(CH2)4-，異丙基，(1-萘基)-CH2-，(2-萘基)-CH2-，(2-噻吩基)-CH2-，(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-，環己基-CH2-，苄氧基-CH2-，HOCH2-，5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-，2-吡啶基-CH2-，3-吡啶基-CH2-，4-吡啶基-CH2-，5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-，N-苄基哌啶-4-基-CH2-，N-Boc-哌啶-4-基-CH2-，N-(苯基羰基)哌啶-4-基-CH2-，H3CSCH2CH2-，1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-，異丙基-C(O)NH-(CH2)4-，異丁基-C(O)NH-(CH2)4-，苯基-C(O)NH-(CH2)4-，苄基-C(O)NH-(CH2)4-，烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-，4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-，4-咪唑基，4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基，4-[(苄基)2N-]-苄基，4-氨基苄基，烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-，烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-，烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-，NH2C(O)CH2-，φ-CH＝，2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-，4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-，3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-，2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-，2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-，4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-，4-[環戊基乙炔基]苄基，4-[-NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基)]-苄基-，1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-，1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-，咪唑-5-基-CH2-，6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-，4-[2』-羧基甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-φ]-苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-苄基，-CH2C(O)NH(CH2)4φ，4-[φ(CH2)4O-]苄基，4-[-C≡C-φ-4』φ]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4』-CH3-φ]苄基，4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-4』-COOCH2CH3-φ]苄基，4-[-C≡C-CH(NH2)環己基]苄基，-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)，-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)，-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-φ)，-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)苯基，-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基，-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基，4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基，4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基，4-[-C≡C-(3-羥基苯基)]苄基，4-[-C≡C-CH2-O-4』-(-C(O)OC2H5)苯基]苄基，4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基，4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氫-4-氧代-5-苯基噁唑-2-基)，3-氨基苄基，4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]苄基，-CH2C(O)NHCH(CH3)φ，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ，-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基，-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基，-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基，-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3，-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基，-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基，-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基，-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]，-CH2C(O)NH-4-吡啶基，-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]，-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基，-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基，-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基，-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基，4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基，-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基，4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基，-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3，-(CH2)4NHC(O)NH-苯基，-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基，4-[4』-吡啶基-C(O)NH-]苄基，4-[3』-吡啶基-C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)NH-3』-甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3』-甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)-(2』，3』-二氫吲哚-2-基)]苄基，4-[-NHC(O)-(2』，3』-二氫-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基，p-[-OCH2CH2-1』-(4』-嘧啶基)哌嗪基]苄基，4-[-OCH2CH2-(1』-哌啶基)苄基，4-[-OCH2CH2-(1』-吡咯烷基)]苄基，4-[-OCH2CH2CH2-(1』-哌啶基)]苄基-，-CH2-3-(1，2，4-三唑基)，4-[-OCH2CH2CH2-4-(3』-氯苯基)哌嗪-1-基]苄基，4-[-OCH2CH2N(φ)CH2CH3]苄基，4-[-OCH2-3』-(N-Boc)哌啶基]苄基，4-[二正戊基氨基]苄基，4-[正戊基氨基]苄基，4-[二異丙基氨基-CH2CH2O-]苄基，4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉基)]苄基，4-[-O-(3』-(N-Boc)哌啶基]苄基，4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2環己基]苄基，p-[OCH2CH2-(N-哌啶基)苄基，4-[-OCH2CH2CH2-(4-間氯苯基)哌嗪-1-基]苄基，4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)苄基，4-[-NHC(O)-3』-(N-Boc)哌啶基]苄基，4-[-OCH2CH2N(苄基)2]苄基，-CH2-2-噻唑基，3-羥基苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-嗎啉代)]苄基，4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基，4-[CH3(CH2)4NH-]苄基，4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基，4-[-NHC(O)-4』-哌啶基]苄基，4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基，4-[-NHC(O)-(1』，2』，3』，4』-四氫-N-Boc-異喹啉-1』-基]苄基，p-[-OCH2CH2CH2-1』-(4』-甲基)-哌嗪基]苄基，-(CH2)4NH-Boc，3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，3-[-OCH2CH2-(1』-吡咯烷基)]苄基，4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基，4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-嗎啉代)]苄基，4-[-OCH2CH2-(N-嗎啉代)]苄基，4-[-NHCH2-(4』-氯苯基)]苄基，4-[-NHC(O)NH-(4』-氰基苯基)]苄基，4-[-OCH2COOH]苄基，4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基，4-[-NHC(O)-5』-氟吲哚-2-基]苄基，4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基，4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基，4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2φ)-NHCbz]苄基，4-[-NHS(O)2CF3]苄基，3-[-O-(N-甲基哌啶-4』-基]苄基，4-[-C(＝NH)NH2]苄基，4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基，4-[-NHC(O)-(1』，2』，3』，4』-四氫異喹啉-2』-基]苄基，4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-嗎啉代]苄基，4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基，4-[-C(O)NH2]苄基，4-[-NHC(O)NH-3』-甲氧基苯基]苄基，4-[-OCH2CH2-吲哚-3』-基]苄基，4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基，4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基，4-[-OCH2C(O)OH]苄基，4-[-OCH2-2』-(4』，5』-二氫)咪唑基]苄基，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基，-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基，4-[-NHC(O)-L-2』-吡咯烷基-N-SO2-4』-甲基苯基]苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基，4-氨基苄基]苄基，4-[-OCH2CH2-1-(4-羥基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基)哌嗪基]苄基，4-[O-(N-甲基哌啶-4』-基)]苄基，3-甲氧基苄基，4-[-NHC(O)-哌啶-3』-基]苄基，4-[-NHC(O)-吡啶-2』-基]苄基，4-[-NHCH2-(4』-氯苯基)]苄基，4-[-NHC(O)-(N-(4』-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2』-基)]苄基，4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]苄基，4-[-OCH2C(O)NH2]苄基，4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基，4-[-OCH2CH2-1-(4-羥基-4-苯基)哌啶基]苄基，4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基，4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基，-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2，4-[(1』-Cbz-哌啶-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[(1』-Boc-哌啶-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[(2』-溴苯基)C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-吡啶-4』-基]苄基，4-[(4』-(CH3)2NC(O)O-)苯基)-C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-1』-甲基哌啶-4』-基-]苄基，4-(二甲基氨基)苄基，4-[-NHC(O)-(1』-N-Boc)-哌啶-2』-基]苄基，3-[-NHC(O)-吡啶-4』-基]苄基，4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基，[BocNHCH2C(O)NH-]丁基，4-苄基苄基，2-羥基乙基，4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基，4-[(1』-Boc-4』-羥基吡咯烷-2』-基)C(O)NH-]苄基，4-[φCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基，4-[(全氫吲哚-2』-基)C(O)NH-]苄基，2-[4-羥基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基，4-[(1』-Boc-全氫吲哚-2』-基)-C(O)NH-]苄基，4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺醯基)氨基]苄基，4-[N-乙烯基磺醯基)氨基]苄基，4-[2-(2-氮雜二環[3.2.2]辛-2-基)乙基-O-]苄基，4-[4』-羥基吡咯烷-2』-基)C(O)NH-]苄基，4-(φNHC(S)NH)苄基，4-(EtNHC(S)NH)苄基，4-(φCH2NHC(S)NH)苄基，3-[(1』-Boc-哌啶-2』-基)C(O)NH-]苄基，3-[哌啶-2』-基-C(O)NH-]苄基，4-[(3』-Boc-噻唑烷-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-(吡啶-3』-基-NHC(S)NH)苄基，4-(CH3-NHC(S)NH)苄基，4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基，4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基，4-(吡啶-4』-基-CH2NH)苄基，4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基，4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基，4-[φCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基，4-[(哌啶-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[(吡咯烷-2』-基)C(O)NH-]苄基，4-(吡啶-3』-基-C(O)NH)丁基，4-(吡啶-4』-基-C(O)NH)丁基，4-(吡啶-3』-基-C(O)NH)苄基，4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基，4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]苄基，4-(氨基甲基)苄基，4-[φCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基，4-[(1』，4』-二(Boc)哌嗪-2』-基)-C(O)NH-]苄基，4-[(哌嗪-2』-基)-C(O)NH-]苄基，4-[(N-甲苯磺醯基吡咯烷-2』-基)C(O)NH-]丁基，4-[-NHC(O)-4』-哌啶基]丁基，4-[-NHC(O)-1』-N-Boc-哌啶-2』-基]苄基，4-[-NHC(O)-哌啶-2』-基]苄基，4-[(1』-N-Boc-2』，3』-二氫吲哚-2』-基)-C(O)NH]苄基，4-(吡啶-3』-基-CH2NH)苄基，4-[(哌啶-1』-基)C(O)CH2-O-]苄基，4-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]苄基，4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基，4-[φCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-2』-甲氧基苯基]苄基，4-[(吡嗪-2』-基)C(O)NH-]苄基，4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基，4-(2』-甲醯基-1』，2』，3』，4』-四氫異喹啉-3』-基-CH2NH-)苄基，N-Cbz-NHCH2-，4-[(4』-甲基哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-(1』，2』，3』，4』-四氫-N-Boc-異喹啉-3』-基]苄基，4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基，(CH3)2NC(O)CH2-，4-(N-甲基乙醯氨基)苄基，4-(1』，2』，3』，4』-四氫異喹啉-3』-基-CH2NH-)苄基，4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基，(1-甲苯磺醯基咪唑-4-基)甲基，4-[(1』-Boc-哌啶-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-三氟甲基苄基，4-[(2』-溴苯基)C(O)NH-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基，4-[CH3OC(O)NH-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基，4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基，4-(N-甲基三氟乙醯氨基)苄基，4-[(1』-甲氧基羰基哌啶-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[(4』-苯基哌啶-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[(4』-苯基-1』-Boc-哌啶-4』-基)-C(O)NH-]苄基，4-[(哌啶-4』-基)C(O)O-]苄基，4-[(1』-甲基哌啶-4』-基)-O-]苄基，4-[(1』-甲基哌啶-4』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-甲基哌啶-1』-基)C(O)NH-]苄基，3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基，4-[(4』-苯基-1′-Boc-哌啶-4』-基)C(O)O-]苄基，4-(N-甲苯磺醯基氨基)苄基，4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基，4-[(嗎啉-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基，4-[-C(O)NH-(4』-哌啶基)]苄基，4-[(2』-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基，4-[(2』-甲基苯基)C(O)NH-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基，4-[(吡咯烷-2』-基)C(O)NH-]苄基，4-[-NHC(O)-哌啶-1』-基]苄基，4-[(硫代嗎啉-4』-基)C(O)NH-]苄基，4-[(硫代嗎啉-4』-基碸)-C(O)NH-]苄基，4-[(嗎啉-4』-基)C(O)O-]苄基，3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基，(2-苯並噁唑啉酮-6-基)甲基-，(2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-，4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基，4-[(硫代嗎啉-4』-基)C(O)O-]苄基，4-[(硫代嗎啉-4』-基碸)-C(O)O-]苄基，4-[(哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(吡咯烷-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(4』-甲基哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，4-[(2』-甲基吡咯烷-1』-基)-，(吡啶-4-基)甲基-，4-[(哌嗪-4』-基)-C(O)O-]苄基，4-[(1』-Boc-哌嗪-4』-基)-C(O)O-]苄基，4-[(4』-乙醯基哌嗪-1』-基)C(O)O-]苄基，p-[(4』-甲磺醯基哌嗪-1』-基)苄基，3-硝基-4-[(嗎啉-4』-基)-C(O)O-]苄基，4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基，N-Boc-2-氨基乙基-，4-[(1，1-二氧代硫代嗎啉-4-基)-C(O)O-]苄基，4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基，4-(咪唑烷-2』-酮-1』-基)苄基，4-[(哌啶-1』-基)C(O)O-]苄基，1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-，3，4-二氧亞乙基苄基(即3，4-亞乙二氧基苄基)，3，4-二氧亞甲基苄基(即3，4-亞甲二氧基苄基)，4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基，4-(3』-甲醯基咪唑烷-2』-酮-1』-基)苄基，4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基，[2』-[4″-羥基-4″-(3_-甲氧基噻吩-2_-基)哌啶-2″-基]乙氧基]苄基，和p-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。
優選地，在上述式I-VII化合物中，R3優選為氫。
優選地，在上述式I-VII化合物中，R4優選為氫，且X優選為羥基或烷氧基。
在式IVa-b和V化合物中，優選的R13、R14和R15基團分別相當於在國際專利申請出版物WO98/53814中公開的R3、R4和R5基團，該申請全文引入本發明以作參考。
在式IVa-b化合物中，優選的R23、R34和R25基團分別相當於在國際專利申請出版物WO98/53817中公開的R5、R6和R7基團，該申請全文引入本發明以作參考。在優選的方案中，在式IVa-b和VII化合物中，R24是-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氫。
本發明還提供了結合生物樣本中VLA-4的方法，所述方法包括將生物樣本與上述式I-VII化合物在其中所述化合物結合VLA-4的條件下接觸。
一些式I-VII化合物還可用於在體內降低VLA-4介導的炎症。
本發明還提供了藥物組合物，其中包含可藥用載體和治療有效量的一種或多種上述式I-VII化合物。優選地，R3和R3′衍生自L-胺基酸或其它具有類似構型的原料。或者，可使用外消旋混合物。
本發明藥物組合物可用於治療VLA-4介導的疾病。這類病症包括，例如，哮喘、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、愛滋病性痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、多發性硬化、類風溼關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風和其他腦損傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血和急性白細胞介導的肺損傷，例如發生於成人呼吸窘迫綜合症中的肺損傷。
其它病症包括但不限於炎性病症，例如結節性紅斑、變應性結膜炎、眼神經炎、眼色素層炎、變應性鼻炎、僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、結節性脈管炎、萊特爾氏病、系統性紅斑狼瘡、進行性系統性硬化、多肌炎、皮膚肌炎、韋格內氏肉芽腫病、主動脈炎、肉樣瘤病、淋巴細胞減少、暫時性動脈炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、結節性多動脈炎、高血壓綜合症、變態反應、嗜曙紅細胞過多綜合症、Churg-Strauss綜合症、慢性阻塞性肺病、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自身免疫性內分泌衰竭、原發性肝膽硬化、自身免疫性再生障礙性貧血、慢性頑固性肝炎、和甲狀腺炎。
因此，本發明還提供了治療患者中VLA-4介導的炎性疾病的方法，該方法包括對所述患者施用上述藥物組合物。
代表性的本發明化合物列在下表I-V中
III.
因此，本發明涉及下述化合物N-(3-硝基噻吩-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1-苯基四唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1-乙基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-苯基磺醯基噻吩-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(1，4-二苯基-1，2，3-三唑-5-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(1-苯基咪唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(6-溴吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(萘-1-基)吡啶-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(5-三氟吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{5-[[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)]-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(3，5-二硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-[4-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-6-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苯基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苄基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[(4-氯苄基)氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-4-[1-(苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(環己基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(甲氧基乙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(氯苄基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(環己基甲基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苄基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(1-環己基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-6-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氯苄基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基甲基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-苄基-N-(2-丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(烯丙基)-N-(環戊基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(正丙基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)-苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-氰基乙基)-N-(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(乙基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-[N-(苯基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N， N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基-氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(呋喃-2-基甲基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(正丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-{N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二-環己基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基-1-氨基甲醯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-4-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-3-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(3，3-二苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-3-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-苯基丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-1(S)-苯基乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基-1-氨基甲醯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-3-(咪唑-2-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(嗎啉-4-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(哌啶-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(苯氧基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(苄基)-N-(1-(S)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(苄基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-(R)-苯基-2-羧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-苯氧基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-(R)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-乙氧基羰基-1-苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-6-硝基苯並噻唑-2-基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-呋喃-2-基甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-1-苯基乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氯苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌啶-1-基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氨基磺醯基苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-苄基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-環戊基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苄基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(3，4-亞甲二氧基苄基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3，5-二甲基嗎啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-環己基氨基-6-(3，5-二甲基嗎啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-6-(4-環己基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-6-(3-甲基-哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基)氨基]-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(3-(R)甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；和它們的可藥用鹽。
發明詳述如上所述，本發明涉及抑制白細胞粘附，尤其是VAL-4介導的白細胞粘附的化合物。然而，在進一步描述本發明之前，先對下列術語進行定義。定義如本文所述，″烷基″是指優選具有1-10碳原子，更優選具有1-6個碳原子的烷基。該術語的實例是，例如甲基、叔丁基、正庚基和辛基等。
″取代的烷基″是指優選具有1-10個碳原子的烷基，該烷基可帶有1-5個選自下列的取代基烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代烷基；或被下列基團取代的烷基/取代的烷基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″烷氧基″是指基團″烷基-O-″，包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基等。
″取代的烷氧基″是指基團″取代的烷基-O-″。
″鏈烯氧基″是指基團″鏈烯基-O-″。
″取代的鏈烯氧基″是指基團″取代的鏈烯基-O-″。
″醯基″是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基C(O)-、鏈烯基-C(O)-、取代的鏈烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、環烷基-C(O)-、取代的環烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、取代的雜芳基-C(O)、雜環基-C(O)-、和取代的雜環基-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文所定義。
″醯氨基″是指基團-C(O)NRR，其中各個R獨立地選自下列基團氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基，其中各個R與氮原子相連形成雜環基或取代的雜環基環，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″硫代羰基氨基″是指基團-C(S)NRR，其中各個R獨立地選自下列基團氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基，其中各個R與氮原子相連形成雜環基或取代的雜環基環，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″醯氧基″是指基團烷基-C(O)O-、取代的烷基C(O)O-、鏈烯基-C(O)O-、取代的鏈烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、環烷基-C(O)O-、取代的環烷基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、取代的雜芳基-C(O)O-、雜環基-C(O)O-、和取代的雜環基-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″鏈烯基″是指優選具有2-10個碳原子，更優選具有2-6個碳原子並且具有至少一個，優選具有1-2個鏈烯基不飽和位置的鏈烯基。
″取代的鏈烯基″是指帶有1-5個選自下列取代基的鏈烯基烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代鏈烯基；或被下列基團取代的鏈烯基/取代的鏈烯基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″炔基″是指具有2-10個碳原子，更優選具有3-6個碳原子、並且具有至少一個，優選1-2個炔基不飽和位置的炔基。
″取代的炔基″是指具有1-5個選自下列取代基的炔基烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代炔基；或被下列基團取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″脒基″是指基團H2NC(＝NH)-，術語″烷基脒基″是指帶有1-3個烷基的化合物，(如，烷基HNC(＝NH)-)。
″硫代脒基″是指基團RSC(＝NH)-，其中R是氫或烷基。
″氨基″是指基團-NH2。
″取代的氨基″是指基團-NRR，其中各個R獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基，條件是兩個R不能同時為氫；或者R可以與該氮原子連接在一起形成雜環或取代的雜環。
″氨基醯基″是指基團-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)環烷基、-NRC(O)取代的環烷基、-NRC(O)鏈烯基、-NRC(O)取代的鏈烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)雜芳基、-NRC(O)取代的雜芳基、-NRC(O)雜環基和-NRC(O)取代的雜環基，其中R是氫或烷基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基磺醯基″是指基團-NRSO2烷基、-NRSO2取代的烷基、-NRSO2環烷基、-NRSO2取代的環烷基、-NRSO2鏈烯基、-NRSO2取代的鏈烯基、-NRSO2炔基、-NRSO2取代的炔基、-NRSO2芳基、-NRSO2取代的芳基、-NRSO2雜芳基、-NRSO2取代的雜芳基、-NRSO2雜環基、和-NRSO2取代的雜環基，其中R是氫或烷基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基羰基氧基″是指基團-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-鏈烯基、-NRC(O)O-取代的鏈烯基、-NRC(O)O-炔基、-NRC(O)O-取代的炔基、-NRC(O)O-環烷基、-NRC(O)O-取代的環烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-雜芳基、-NRC(O)O-取代的雜芳基、-NRC(O)O-雜環基和-NRC(O)O-取代的雜環基，R是氫或烷基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基磺醯氧基″是指基團-NRSO2O-烷基、-NRSO2O-取代的烷基、-NRSO2O-鏈烯基、-NRSO2O-取代的鏈烯基、-NRSO2O-炔基、-NRSO2O-取代的炔基、-NRSO2O-環烷基、-NRSO2O-取代的環烷基、-NRSO2O-芳基、-NRSO2O-取代的芳基、-NRSO2O-雜芳基、-NRSO2O-取代的雜芳基、-NRSO2O-雜環基和-NRSO2O-取代的雜環基，R是氫或烷基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氧羰基氨基″是指基團-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-鏈烯基、-OC(O)NR-取代的鏈烯基、-OC(O)NR-炔基、-OC(O)NR-取代的炔基、-OC(O)NR-環烷基、-OC(O)NR-取代的環烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-雜芳基、-OC(O)NR-取代的雜芳基、-OC(O)NR-雜環基和-OC(O)NR-取代的雜環基，其中R是氫、烷基，或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，並且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氧磺醯基氨基″是指基團-OSO2NH2、-OSO2NRR、-OSO2NR-烷基、-OSO2NR-取代的烷基、-OSO2NR-鏈烯基、-OSO2NR-取代的鏈烯基、-OSO2NR-炔基、-OSO2NR-取代的炔基、-OSO2NR-環烷基、-OSO2NR-取代的環烷基、-OSO2NR-芳基、-OSO2NR-取代的芳基、-OSO2NR-雜芳基、-OSO2NR-取代的雜芳基、-OSO2NR-雜環基和-OSO2NR-取代的雜環基，其中R是氫、烷基，或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，並且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氧磺醯基″是指基團烷基-SO2O-、取代的烷基-SO2O-、鏈烯基-SO2O-、取代的鏈烯基-SO2O-、炔基-SO2O-、取代的炔基-SO2O-、芳基-SO2O-、取代的芳基-SO2O-、環烷基-SO2O-、取代的環烷基-SO2O-、雜芳基-SO2O-、取代的雜芳基-SO2O-、雜環基-SO2O-、和取代的雜環基-SO2O-，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氧硫代羰基氨基″是指基團-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR鏈烯基、-OC(S)NR-取代的鏈烯基、-OC(S)NR-炔基、-OC(S)NR取代的炔基、-OC(S)NR-環烷基、-OC(S)NR-取代的環烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-雜芳基、-OC(S)NR-取代的雜芳基、-OC(S)NR-雜環基和-OC(S)NR-取代的雜環基，其中R是氫、烷基或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基羰基氨基″是指基團-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-鏈烯基、-NRC(O)NR-取代的鏈烯基、-NRC(O)NR-炔基、-NRC(O)NR-取代的炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-環烷基、-NRC(O)NR-取代的環烷基、-NRC(O)NR-雜芳基、-NRC(O)NR-取代的雜芳基、-NRC(O)NR-雜環基和-NRC(O)NR-取代的雜環基，其中各個R彼此獨立地是氫、烷基或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，和其中的一個氨基被常規取代基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基硫代羰基氨基″是指基團-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-鏈烯基、-NRC(S)NR-取代的鏈烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-取代的炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-環烷基、-NRC(S)NR-取代的環烷基、-NRC(S)NR-雜芳基、-NRC(S)NR-取代的雜芳基、-NRC(S)NR-雜環基和-NRC(S)NR-取代的雜環基，其中各個R彼此獨立地是氫、烷基或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，和其中一個氨基被常規的保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護，並且其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″氨基磺醯基氨基″是指基團-NRSO2NRR、-NRSO2NR-烷基、-NRSO2NR-取代的烷基、-NRSO2NR-鏈烯基、-NRSO2NR-取代的鏈烯基、-NRSO2NR-炔基、-NRSO2NR-取代的炔基、-NRSO2NR-芳基、-NRSO2NR-取代的芳基、-NRSO2NR-環烷基、-NRSO2NR-取代的環烷基、-NRSO2NR-雜芳基、-NRSO2NR-取代的雜芳基、-NRSO2NR-雜環基和-NRSO2NR-取代的雜環基，其中各個R彼此獨立地是氫、烷基或者其中各個R與氮原子相連一起形成雜環基或取代的雜環基，和其中的一個氨基被常規取代基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″芳基″或″Ar″是指具有一個單環(如苯基)或多個稠合環(如萘基或蒽基)的6-14個碳原子的不飽和芳族碳環基團，所述稠合環可以是芳族的或非芳族的(如2-苯並噁唑啉酮和2H-1，4-苯並噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。優選的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基是指被1-3個選自下列的基團取代的芳基羥基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基醯基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、羧基醯氨基、氰基、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、滷素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-取代的環烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-取代的雜環基；OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的在取代芳基上的氨基；或者被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
″芳氧基″是指基團芳基-O-，包括，例如苯氧基、萘氧基等。
″取代的芳氧基″是指取代的芳基-O-基。
″芳氧基芳基″是指基團-芳基-O-芳基。
″取代的芳氧基芳基″是指在一或兩個芳環上被1-3個選自下列的取代基取代的芳氧基芳基羥基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基醯基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、羧基醯氨基、氰基、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、滷素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-取代的環烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-取代的雜環基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的在取代芳基上的氨基；或者被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
「環烷基」是指具有3-8個碳原子的單環環狀烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基環辛基等。多環烷基例如金剛烷基等不包括在該定義內。
「環烯基」是指具有一個或多個不飽和鍵的3-8個碳原子的環狀鏈烯基，但不包括芳族基團。
″取代的環烷基″和″取代的環烯基″是指優選3-8個碳原子的環烷基和環烯基，它們具有1-5個選自下列的取代基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、滷素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的氨基的取代炔基；或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
″環烷氧基″是指-O-環烷基。
″取代的環烷氧基″是指-O-取代的環烷基。
″環烯氧基″是指-O-環烯基。
″取代的環烯氧基″是指-O-取代的環烯基。
″胍基″是指基團-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR鏈烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的鏈烯基、-NRC(＝NR)NR-炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-環烷基、-NRC(＝NR)NR-雜芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NR-雜環基和-NRC(＝NR)NR-取代的雜環基，其中各個R彼此獨立地是氫和烷基，以及所述氨基中的一個被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護，其中烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″胍基碸″是指基團-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-鏈烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的鏈烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-環烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的環烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜芳基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-雜環基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的雜環基，其中各個R獨立地為氫和烷基，並且其中的烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基如本文中所定義。
″Halo″或″滷素″是指氟、氯、溴和碘，並且優選是氯或溴。
″雜芳基″是指環內具有2-10個碳原子和1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的芳族碳環基。這類雜芳基可以是單環(如吡啶基或呋喃基)或者多稠合環(如吲嗪基或苯並噻吩基)。優選的雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
″取代的雜芳基″是指被1-3個選自下列的基團取代的雜芳基羥基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、炔基、取代的炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基醯基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、羧基醯氨基、氰基、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜環基硫基、取代的雜環基硫基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、滷素、硝基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-環烷基、-S(O)2-取代的環烷基、-S(O)2-鏈烯基、-S(O)2-取代的鏈烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2雜芳基、-S(O)2-取代的雜芳基、-S(O)2-雜環基、-S(O)2-取代的雜環基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，其中所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；被常規保護基，例如Boc、Cbz和甲醯基等保護的在取代芳基上的氨基；或被-SO2NRR取代，其中R是氫或烷基。
″雜芳氧基″是指基團-O-雜芳基，″取代的雜芳氧基″是指基團-O-取代的雜芳基。
″雜環″或″雜環基″是指具有單環或多個稠合環、在環中包含1-10個碳原子和1-4個選自氮、硫或氧的雜原子的飽和或不飽和基團，其中在稠合環系中有一個或多個環可以是芳基或雜芳基。
″取代的雜環基″是指被1-3個選自下列的取代基取代的雜環基氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、滷素、羥基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-環烷基、羧基-取代的環烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基雜芳基、羧基-取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基-取代的雜環基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環基氧基、取代的雜環基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中R是氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；單-和二-烷基氨基、單-和二-(取代的烷基)氨基、單-和二-芳基氨基、單-和二-取代的芳基氨基、單-和二-雜芳基氨基、單-和二-取代的雜芳基氨基、單-和二-雜環基氨基、單-和二-取代的雜環基氨基、帶有不同取代基的不對稱二-取代的胺，所述取代基選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；帶有用常規保護基，例如Boc、Cbz、甲醯基等保護的氨基的炔基；或被下列取代基取代的炔基/取代的炔基-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-鏈烯基、-SO2-取代的鏈烯基、-SO2-環烷基、-SO2-取代的環烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-取代的雜芳基、-SO2-雜環基、-SO2-取代的雜環基和-SO2NRR，其中R是氫或烷基。
雜環基和雜芳基的實例包括但不限於，氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩卓嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、肽醯亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯並[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯並[b]噻吩、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷、和四氫呋喃基等。
″雜環氧基″是指基團-O-雜環，″取代的雜環氧基″是指基團-O-取代的雜環。
″巰基″是指基團-SH。
″烷硫基″是指基團-S-烷基。
″取代的烷硫基″是指基團-S-取代的烷基。
″環烷硫基″是指基團-S-環烷基。
″取代的環烷硫基″是指基團-S-取代的環烷基。
″芳硫基″是指基團-S-芳基，″取代的芳硫基″是指基團-S-取代的芳基。
″雜芳硫基″是指基團-S-雜芳基，″取代的雜芳硫基″是指基團-S-取代的雜芳基。
″雜環硫基″是指基團-S-雜環，″取代的雜環硫基″是指基團-S-取代的雜環。
″可藥用鹽″是指式I化合物的可藥用鹽，該鹽由本領域眾所周知的各種有機和無機的反荷離子衍生而來，包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨和四烷基銨等；當分子含鹼性官能團時，可形成有機酸或無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。化合物製備本發明的化合物可由簡便易得的原料採用下列通用方法製備。應該清楚，其中給出了典型性的或優選的方法條件(即反應溫度、時間、反應物的摩爾比、溶劑、壓力等)，除非另有說明，也可採用其它方法條件。最佳的反應條件隨使用的特定反應物或溶劑不同而變化，然而這種條件可由本領域普通技術人員通過常規最佳化方法確定。
另外，為防止某些官能團發生不希望的反應，需要使用常規的保護基，這對於本領域普通專業技術人員是顯而易見的。對於各種官能團的適宜保護基以及對特定官能團保護和脫保護是本領域眾所周知的技術。例如許多保護基記載於T.W.Greene和G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第二版，Wiley，New York，1991，該書在此引入以作參考。
另外，本發明的化合物一般含有一個或多個手性中心。因此，如果需要，可將這類化合物製備或分離為純淨的立體異構體，即，旋光對映體或非對映體單體，或者富含立體異構體的混合物。除非另有說明，所有這類立體異構體(和富含其的混合物)均包括在本發明的範圍之內。純淨的立體異構體(或富含其的混合物)可採用，例如光學活性的原料或本領域眾所周知的立體選擇性試劑製備。或者，可使用，例如手性柱色譜、手性拆分試劑等分離這類化合物的外消旋混合物。
在優選的合成方法中，本發明化合物是通過將下式所示胺基酸衍生物與適當官能化的芳基、雜芳基、環烷基或環烯基中間體偶合而製得的 其中R3和R3′如本文所定義，且Y是烷基例如甲基、乙基等。這樣的偶合反應可如下所述進行用胺基酸衍生物上的氨基替換芳基、雜芳基、環烷基或環烯基中間體上的離去基團例如氯、溴、碘、甲苯磺醯基等；或者用羰基官能化的中間體將胺基酸衍生物上的氨基還原烷基化。這樣的偶合反應是本領域技術人員眾所周知的。
為了舉例說明，在合成方案1中表示其中B是取代的1，3，5-三嗪、Q是NH-、R3′是氫、且X是烷氧基或羥基的一些代表性式IIb化合物的合成。
合成方案1 其中B是在4-位攜帶氯、氫、或取代的氨基，且在6-位攜帶取代的氨基的式IIb化合物可如上述合成方案1所示製得。
在三烷基胺例如二異丙基乙胺(DIEA)存在下，將2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪l(購自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin USA)與約1摩爾當量的下式所示胺基酸衍生物反應H2N-CH(R3)C(O)X其中R3如本發明概述中所定義，且X是烷氧基例如甲氧基、乙氧基、或叔丁氧基，有生成式3化合物。該反應一般在惰性溶劑例如四氫呋喃中，於約0℃-約室溫進行約5分鐘-約6小時、優選2小時。
然後將化合物3與其中R30和R31如上所定義的式4化合物反應，以生成其中三嗪環在4-位被氯取代、且在6-位被取代的氨基取代的式IIb化合物。該反應在惰性溶劑例如N，N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃等中，在非親核性鹼例如N，N-二異丙基乙胺、吡啶等存在下進行。
可通過本領域眾所周知的方法將式IIb化合物轉化成其它式IIb化合物。例如，如方法(a)所示，將式IIb化合物與式NR33R34(其中R33和R34如上所定義)化合物反應，以生成其中在三嗪環在4-位和6-位被取代的氨基取代的式II』化合物。如方法(b)所示，可將在三嗪環中具有氯的式IIb化合物氫化，以生成相應的式IIb″脫氯化合物。如方法(c)所示，可在酸性水解反應條件下將其中X是烷氧基的式IIb、IIb』、和IIb″化合物轉化成相應的其中X是羥基的式IIb_化合物。合適的酸是鹽酸、三氟乙酸等。
還可以在上述反應中採用其它雜芳族化合物，包括但不限於2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶、2-氯-3-硝基吡啶(Aldrich Chemical Co.)；4-氯-3-硝基吡啶(J.Med.Chem.1989，32，2474-2485)；4-氯-5-硝基咪唑(J.Chem.Soc.1930，268)等，以生成本發明化合物。
用於上述反應胺基酸衍生物是已知化合物或者可通過常規合成方法由已知化合物製得。例如，胺基酸衍生物可通過用烷基或取代的烷基滷化物將市售2-乙醯氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)C-烷基化來製備。該反應一般如下進行在回流乙醇中，用至少一當量的乙醇鈉和至少一當量的烷基或取代的烷基滷化物將2-乙醯氨基丙二酸二乙酯處理約6-約12小時。然後通過在鹽酸水溶液中加熱回流約6-約12小時，使所得的C-烷基化的丙二酸酯脫乙醯化、水解並脫羧，得到胺基酸(通常以鹽酸鹽形式獲得)。
適用於上述反應的胺基酸衍生物的實例包括但不限於L-丙氨酸甲酯、L-異亮氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、L-纈氨酸甲酯、β-叔丁基-L-天冬氨酸甲酯、L-天冬醯胺叔丁酯、ε-Boc-L-賴氨酸甲酯、ε-Cbz-L-賴氨酸甲酯、γ-叔丁基-L-穀氨酸甲酯、L-谷醯胺叔丁酯、L-(N-甲基)組氨酸甲酯、L-(N-苄基)組氨酸甲酯、L-蛋氨酸甲酯、L-(O-苄基)絲氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸異丙酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-苯基丙氨醯胺、N-甲基-L-苯丙氨酸苄酯、3-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、4-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、L-4-氯苯丙氨酸甲酯、L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯丙氨酸甲酯、L-4-碘苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亞甲二氧基苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亞乙二氧基苯丙氨酸甲酯、L-4-硝基苯丙氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、D，L-高苯丙氨酸甲酯、L-(O-甲基)酪氨酸甲酯、L-(O-叔丁基)酪氨酸甲酯、L-(O-苄基)酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘酪氨酸甲酯、L-3-碘酪氨酸甲酯、β-(1-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯、β-環己基-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯等。當然，如果需要的話，也可以使用上述化合物的其它酯或醯胺。
此外，在上述反應中也可以使用α-羥基和α-硫羥基羧酸。這樣的化合物是本領域眾所周知的，並且可商購獲得，或者可使用常規涉及和反應條件由市售原料製得。
在另一優選的實施方案中，本發明化合物可如合成方案2所示通過置換離去基團而製得合成方案2 其中R3、Q和X如本文所定義；A』是環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、取代的芳基、雜環基和取代的雜環基；且L』是離去基團例如氯、溴、碘、磺酸酯等。
該反應一般是這樣進行的將大約化學計算等當量的7和8在合適的惰性稀釋劑例如水、二甲亞碸(DMSO)等中混合，並加入過量的適當鹼例如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等來清除反應所生成的酸。該反應優選在約25℃-約100℃進行直至反應完全，反應一般在1-約24小時內完全。US3,598,859中對該反應作了進一步描述，該文獻引入本發明以作參考。反應完全後，通過常規方法，包括沉澱、色譜、過濾等收集產物9。
在另一實施方案中，其中Q是NR4的本發明化合物可如合成方案3所示，通過將合適的2-氧代羧酸酯10例如丙酮酸酯還原胺化而製得合成方案3 其中A』、R3和X如本文所定義。
該反應一般是通過將等當量的10和11在惰性稀釋劑例如甲醇、乙醇等中於形成亞胺的條件下(未顯示)反應來進行的。然後在常規條件下，通過合適的還原劑例如氰基硼氫化鈉、H2/披鈀炭等將所形成的亞胺還原，以生成產物12。在特別優選的方案中，還原劑是H2/披鈀炭，並且是將其摻入最初的反應介質中，以在一個容器中將亞胺在原位還原，生成12。該反應優選在約20℃-約80℃於1-10大氣壓進行直至反應完全，反應一般在1-約24小時內完全。反應完全後，通過常規方法，包括色譜、過濾等收集產物12。
或者，一些本發明化合物可如合成方案4所示，通過銠催化的插入反應來製得合成方案4 其中A″是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，且R3和X(優選烷氧基)如本文所定義。該反應一般是使用乙酸銠二聚物Rh2(OAc)4在惰性稀釋劑例如甲苯中於約25℃-約80℃進行約1-12小時，以獲得15。該反應進一步描述在B.R.Henke等人，J.Med.Chem.1984，41，5020-5036中，該文獻引入本發明以作參考。
同樣，一些本發明化合物可如合成方案5所示，通過銅催化的偶合反應來製得合成方案5 其中A″是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基，X』是滷素例如氯、溴或碘(優選碘)，且R3和X(優選烷氧基)如本文所定義。該反應一般是用碘化亞酮(CuI)和碳酸鉀在惰性稀釋劑例如N，N-二甲基乙醯胺(DMA)中於約60℃-約120℃進行約12-約36小時，以獲得15。該反應進一步描述在D.Ma等人，J.Am.Chem.Soc.1998，120，12459-12467中，該反文獻引入本發明以作參考。
為了便於合成，本發明化合物通常是以酯的形式，即其中X是烷氧基或取代烷氧基等的形式製得。如果需要的話，可採用常規條件和試劑將酯基水解，以獲得相應的羧酸。該反應通常是這樣進行的在約0℃-約24℃溫度下，在惰性稀釋劑例如甲醇或甲醇與水的混合物中，用至少1當量鹼金屬例如鋰、鈉或鉀的氫氧化物將酯處理約1-約12小時。或者，苄酯可使用鈀催化劑例如披鈀炭通過氫化除去，叔丁酯可用甲酸除去，以獲得相應的羧酸。
對於本領域技術人員來說顯而易見的是，在上述的合成反應之前或之後，可使用眾所周知的合成方法將存在於式I-VII化合物的任意取代基上的其它官能團方便地修飾或衍化。例如，可通過在鈀催化劑例如披鈀炭存在下氫化將存在於式I-VII化合物或其中間體的取代基上的硝基方便地還原，得到相應的氨基。該反應通常在惰性稀釋劑例如甲醇中，於約20℃-約50℃下進行約6-約24小時。例如，在上述偶和反應中使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等可製備R3和/或R3′取代基上帶有硝基的化合物。
同樣，在酸性稀釋劑中，在鉑催化劑例如氧化鉑的存在下可將吡啶基氫化為相應的哌啶基類似物。該反應通常如下進行在酸性稀釋劑，例如甲醇和鹽酸水溶液的混合物中，於約20℃-50℃溫度下，在催化劑存在下，用約20psi-約60psi，優選約40psi壓力的氫氣將吡啶化合物處理約2-約24小時。
另外，當式I-VII化合物或其中間體的R3和/或R3′取代基含有伯氨基或仲氨基時，在上述偶合反應之前或之後，可進一步將這類氨基衍化，得到例如醯胺、磺醯胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲胺或叔胺等。如上所述，R3和/或R3′取代基上帶有伯氨基的化合物可，例如通過還原相應的硝基化合物來製備。
為進行舉例說明，帶有包含伯氨基或仲氨基的取代基，例如其中R3是(4-氨基苯基)甲基的式I-VII化合物或其中間體可用常規的醯化試劑和條件很容易被N-醯化，得到相應的醯胺。該醯化反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等中，於約0℃-37℃的溫度下，在偶和試劑，例如碳二亞胺、BOP試劑(六氟磷酸苯並三唑-1-基氧-三(二甲氨基)膦)存在下用至少1當量，優選約1.1-約1.2當量的羧酸將氨基化合物處理約4-約24小時。為促進醯化反應，優選使用促進劑，例如N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑等。適用於該反應的羧酸的實例包括但不限於N-叔丁基氧羰基甘氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁基氧羰基-L-天冬氨酸苄基酯、苯甲酸、N-叔丁基氧羰基六氫異煙酸、N-甲基六氫異煙酸、N-叔丁基氧羰基3-哌啶甲酸、N-叔丁基氧羰基-L-四氫異喹啉-3-甲酸、N-(甲苯-4-磺醯基)-L-脯氨酸等。
或者，包含伯氨基或仲氨基的式I-VII化合物或其中間體可使用醯滷或羧酸酐進行N-醯化，得到相應的醯胺。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中，於約-70℃-40℃溫度下，將氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-1.2當量的醯滷或羧酸酐接觸約1-24小時。如果需要，可使用醯化催化劑，例如4-(N，N-二甲氨基)吡啶以促進醯化反應。該醯化反應優選在適宜鹼存在下進行，以清除該反應期間形成的酸。適宜的鹼包括，例如叔胺如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等。或者，該反應可在使用鹼例如氫氧化鈉等的水溶液的Schotten-Baumann類型條件下進行。
適用於該反應的醯滷和羧酸酐的實例包括但不限於，2-甲基丙醯氯、三甲基乙醯氯、苯基乙醯氯、苯甲醯氯、2-溴苯甲醯氯、2-甲基苯甲醯氯、2-三氟甲基苯甲醯氯、異煙醯氯、煙醯氯、吡啶甲醯氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。為得到脲，該反應也可使用氨基甲醯氯，例如N，N-二甲基氨基甲醯氯、N，N-二乙基氨基甲醯氯等。同樣，為得到氨基甲酸酯，也可使用二碳酸酯，例如二碳酸二叔丁基酯。
類似地，含伯氨基或仲氨基的式I-VII化合物或其中間體可使用磺醯滷或磺酸酐進行N-磺醯化形成磺醯胺。適用於該反應的磺醯滷和磺酸酐包括但不限於，甲磺醯氯、氯甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、三氟甲磺酸酐等。同樣，使用氨磺醯氯，例如二甲基氨磺醯氯可得到磺醯胺(如，＞N-SO2-＜)。
此外，存在於式I或-VII化合物或其中間體的取代基上的伯氨基或仲氨基可與異氰酸酯或硫代異氰酸酯反應，分別得到脲或硫脲。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，如甲苯等中，於約24℃-約37℃下，使氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-約1.2當量的異氰酸酯或硫代異氰酸酯接觸約12-約24小時。用於該反應的異氰酸酯或硫代異氰酸酯是市售的或可採用熟知的合成方法由市售化合物製備。例如，異氰酸酯或硫代異氰酸酯很容易通過適當的胺與光氣或硫光氣反應來製備。適用於該反應的異氰酸酯或硫代異氰酸酯包括，但不限於，異氰酸乙酯、異氰酸正丙酯、4-氰基苯基異氰酸酯、3-甲氧基苯基異氰酸酯、2-苯乙基異氰酸酯、硫代異氰酸甲酯、硫代異氰酸乙酯、2-苯乙基硫代異氰酸酯、3-苯丙基硫代異氰酸酯、3-(N，N-二乙氨基)丙基硫代異氰酸酯、硫代異氰酸苯基酯、硫代異氰酸苄基酯、3-吡啶基硫代異氰酸酯、熒烷二醇異硫代氰酸酯(異構體I)等。
此外，當式I-VII化合物或其中間體含有伯氨基或仲氨基時，可使用醛或酮將氨基還原烷基化，形成仲氨基或叔氨基。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如甲醇、四氫呋喃或其混合物等中，於約0℃-約50℃溫度下，使氨基化合物與至少1當量，優選約1.1-約1.5當量的醛或酮和至少1當量(基於氨基化合物的)金屬氫化物還原劑，例如氰基硼氫化鈉接觸約1-約72小時。適用於該反應的醛和酮包括，但不限於，苯甲醛、4-氯代苯甲醛、戊醛等。
類似地，當式I-VII化合物或其中間體具有含羥基的取代基時，在上述偶合反應之前或之後，可進一步將該羥基取代基修飾或衍化，以得到，例如醚、氨基甲酸酯等。在上述反應中，R3取代基上帶有羥基的化合物，可使用例如由酪氨酸衍生的胺基酸衍生物製備。
例如，帶有含羥基的取代基，例如其中R3是(4-羥基苯基)甲基的式I-VII化合物或其中間體很容易進行O-烷基化，以形成醚。該O-烷基化反應通常如下進行在惰性稀釋劑，如丙酮、2-丁酮等中，將所述羥基化合物與適宜的鹼金屬或鹼土金屬鹼，例如碳酸鉀接觸，形成該羥基的鹼金屬或鹼土金屬鹽。該鹽通常不需要分離，可與至少1當量的烷基滷化物或取代的烷基滷化物或磺酸酯，如烷基氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯在原位反應得到醚。該反應一般在約60℃-約150℃下進行約24-約72小時。當反應中使用烷基氯或烷基溴時，優選向反應混合物中加入催化量的碘化鈉或碘化鉀。
適用於該反應的烷基滷化物或取代的烷基滷化物和磺酸酯的實例包括但不限於，溴乙酸叔丁基酯、N-叔丁基氯乙醯胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二異丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)嗎啉、2(環己基亞氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羥基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁基氧羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
或者，存在於式I-VII化合物或其中間體的取代基上的羥基可用Mitsunobu反應進行O-烷基化。在該反應中，在惰性稀釋劑，如四氫呋喃中，於約-10℃-約5℃溫度下，將醇例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等與約1.0-約1.3當量的三苯基膦和約1.0-約1.3當量的偶氮二甲酸二乙酯反應約0.25-約1小時。然後加入約1.0-約1.3當量的羥基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，將該反應混合物在約0℃-約30℃溫度下攪拌約2-約48小時，得到O-烷基化產物。
類似地，包含芳基羥基的式I-VII化合物或其中間體可與芳基碘反應，得到二芳基醚。該反應通常如下進行在惰性稀釋劑，例如二甲苯中，於約-25℃-約10℃溫度下，用適宜的鹼，如氫化鈉形成羥基的鹼金屬鹽。然後在約10℃-約30℃下，用約1.1-1.5當量溴化亞銅-二甲基硫醚複合物將該鹽處理約0.5-2.0小時，之後再用約1.1-約1.5當量的芳基碘，例如2-碘代苯甲酸鈉等處理。然後將該反應在約70℃-約150℃加熱約2-約24小時，以得到二芳基醚。
或者，含羥基的化合物很容易衍生形成氨基甲酸酯。製備這類氨基甲酸酯的方法之一是，在惰性稀釋劑，例如二氯甲烷中，於約-25℃-約0℃溫度下，使式I-VII羥基化合物或其中間體與約1.0-約1.2當量的4-硝基苯基氯氨基甲酸酯接觸約0.5-約2.0小時。將所得碳酸酯用過量，優選約2-約5當量的三烷基氨，如三乙胺處理約0.5-約2小時，然後用約1.0-約1.5當量的伯胺或仲胺處理，得到氨基甲酸酯。適用於該反應的胺包括但不限於，哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙醯基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、哌啶等。
或者，在製備氨基甲酸酯的另一種方法中，在惰性稀釋劑，如二氯甲烷中，於約25℃-約70℃溫度下，將含羥基的化合物與約1.0-約1.5當量的氨基甲醯氯接觸約2-約72小時。該反應通常在適宜鹼存在下進行，以除去該反應期間形成的酸。適宜的鹼包括例如叔胺，如三乙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉等。或者，為有助於反應的進行，優選往該反應混合物中加入至少1當量(基於羥基化合物)的4-(N，N-二甲氨基)吡啶。適用於該反應的氨基甲醯氯的實例包括，例如二甲基氨基甲醯氯、二乙基氨基甲醯氯等。
同樣，當式I-VII化合物或其中間體包含伯羥基或仲羥基時，這樣的羥基很容易轉化為離去基團或者被置換，以形成例如胺、硫化物和氟化物。當這些反應中使用手性化合物時，與衍化羥基相連的碳原子的立體化學通常被反轉。
這些反應通常如下進行首先在吡啶中用至少1當量的磺醯滷，如對甲苯磺醯氯等處理羥基化合物，將羥基轉化為離去基團，如甲苯磺酸酯基。該反應一般在約0℃-約70℃溫度下進行約1-約48小時。然後可用疊氮化鈉置換所得甲苯磺酸酯，例如在惰性稀釋劑，如N，N-二甲基甲醯胺和水的混合物中，於約0℃-約37℃溫度下，將甲苯磺酸酯與至少1當量的疊氮化鈉接觸約1-約12小時，以得到相應的疊氮基化合物。然後可將疊氮基還原，例如使用披鈀炭催化劑通過氫化將其還原，以生成氨基(-NH2)化合物。
類似地，甲苯磺酸酯基可容易地被巰基置換形成硫化物。該反應一般如下進行在惰性稀釋劑，如N，N-二甲基甲醯胺中，於約0℃-約37℃溫度下，在適宜鹼例如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，將甲苯磺酸酯與至少1當量的硫醇，如苯硫酚接觸約1-約12小時，得到硫化物。另外，在惰性稀釋劑，如二氯甲烷中，於約0℃-37℃溫度下，用嗎啉代三氟化硫處理甲苯磺酸酯約12-約24小時可得到相應的氟代化合物。
此外，對於具有包含碘芳基的取代基的式I或II化合物或其中間體，例如其中R3是(4-碘苯基)甲基的式I-VII化合物，可在上述偶合反應之前或之後將其容易地轉化成聯芳基化合物。該反應一般是這樣進行的在約24℃-約30℃溫度下，在惰性稀釋劑例如四氫呋喃中，在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，用約1.1-約2當量的芳基鋅碘化物例如2-(甲氧羰基)苯基鋅碘化物處理碘芳基化合物，直至反應完全。該反應進一步描述在例如Rieke，J.Org.Chem.1991，56，1445中。出版於1998年12月3日的國際出版物WO98/53817中描述了製備聯芳基衍生物的其它方法，該公開物全文引入本發明以作參考。
在某些實例中，式I-VII化合物或其中間體可包含具有一個或多個硫原子的取代基。當存在時，可在上述偶合反應之前或之後用常規試劑和反應條件將硫原子氧化，以獲得亞碸或碸化合物。用於將硫化物化合物氧化成亞碸的合適試劑包括例如過氧化氫、3-氯過苯甲酸(MCPBA)、高碘酸鈉等。該氧化反應一般是這樣進行的在約-50℃-約75℃溫度下，在惰性稀釋劑例如二氯甲烷中，將硫化物化合物與約0.95-約1.1當量的氧化劑接觸約1-約24小時。對於所得亞碸，可通過將其與另外至少1當量的氧化劑例如過氧化氫、MCPBA、或高錳酸鈉等接觸來進一步氧化成相應的碸。或者，可通過將硫化物與至少2當量、優選過量氧化劑接觸而直接製備碸。這樣的反應進一步描述在March，″Advanced Organic Chemistry″，4th Ed.，pp.1201-1202，Wiley Publisher，1992中。
在下文的實施例中描述了製備本發明化合物的其它方法。藥物製劑當用作藥物時，本發明化合物通常是以藥物組合物的形式給藥。這些化合物可通過多種途徑給藥，包括口服給藥、直腸給藥、透皮給藥、皮下給藥、靜脈內給藥、肌內給藥、和鼻內給藥。這些化合物以注射和口服組合物的形式施用都是有效的。這樣的組合物是按照製藥領域眾所周知的方法製得的，並包含至少一種活性化合物。
本發明還包括含有一種或多種式I-VII化合物作為活性組分和可藥用載體的藥物組合物。在製備本發明組合物過程中，通常是將活性組分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋，或者包封在可以呈膠囊、藥囊、填充紙或其它容器形式的載體中。當賦形劑起稀釋劑的作用時，其可以是固體、半固體、或液體物質，並用作活性組分的賦形劑、載體或介質。因此，本發明組合物可製成片劑、丸劑、粉劑、錠劑、藥囊、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑氣霧劑(呈固體或者在液體介質中)、含有例如最高達10％重量活性化合物的膏劑、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液、和無菌包裝粉末的形式。
在製備製劑時，可能需要將活性化合物在與其它組分混合之前預先碾磨以使其具有適當粒徑。如果活性化合物基本上是不溶的，通常將其碾磨至粒徑小於200目。如果活性化合物基本上溶於水，一般是通過碾磨調節其粒徑，以在製劑中基本上均勻地分布，例如以約40目的粒徑均勻分布。
適當賦形劑的一些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。製劑還可以包含潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、和礦物油；潤溼劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；和矯味劑。可通過本領域已知方法配製本發明組合物，以使得施用給患者後能迅速、持續或延遲釋放活性組分。
優選將本發明組合物製成單位劑型，每個單位劑型含有約5-約100mg、更經常是約10-約30mg活性組分。術語「單位劑型」是指適於用作人類受治療者和其它哺乳動物的劑量單位的物理不連續單位，每一單位含有為產生所需療效所計算出的預定量的活性組分和合適的藥物賦形劑。
本發明活性化合物在很寬的劑量範圍內有效，並且通常是以藥物有效量施用。然而，應當理解，本發明化合物的實際給藥量應當由醫師根據相關因素來確定，這些相關因素包括所治療的病症、所選的給藥途徑、施用的具體化合物、個體患者的年齡、體重、和反應、患者症狀的嚴重程度等。
為了製備固體組合物例如片劑，將主要活性組分與藥物賦形劑混合，以形成含有本發明化合物的均勻混合物的固體預配製組合物。當提及這些預配製組合物是均勻的時，這是表示活性組分均勻地分散在整個組合物中，這樣就易於將組合物細分成同等有效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊。然後將固體預配製組合物細分成含有例如0.1-約500mg本發明活性組分的上述類型單位劑型。
可將本發明片劑或丸劑包衣或複合，以提供具有延長作用優點的劑型。例如，本發明片劑或丸劑可包含內劑量組分和外劑量組分，後者呈包裹在前者上面的形式。這兩部分組分可通過腸溶層隔開，該腸溶衣層的作用是阻止在胃中崩解，並使內組分保持完整地進入十二指腸或者延遲釋放。有多種材料可用於這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括多種聚合酸和聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇、和乙酸纖維素這樣的材料的混合物。
包含本發明新組合物的口服或注射給藥用液體劑型包括用糖漿適當調味的水溶液，水或油懸浮液，和含有食用油例如棉子油、椰子油、或花生油的調味乳劑，以及酏劑和類似藥物載體。
吸入或吹入用組合物包括在可藥用水或有機溶劑或它們的混合物中的溶液和懸浮液，和粉劑。這樣的液體或固體組合物可含有如上所述的合適可藥用賦形劑。這樣的組合物優選通過經口或經鼻呼吸途徑給藥，以獲得局部或系統效果。在優選可藥用溶劑中的組合物可用惰性氣體噴霧。噴霧溶液可從噴霧裝置中直接吸入，或者可將噴霧裝置連接在面罩、或間歇式正壓呼吸機上。溶液、懸浮液或粉末組合物可優選經口或經鼻從以適當方式遞送製劑的裝置中給藥。
下述製劑實施例舉例說明本發明藥物組合物。
製劑實施例1製備含有下列組分的硬明膠膠囊量組分 (mg/膠囊)活性組分 30.0澱粉 305.0硬脂酸鎂 5.0將上述組分混合，並以340mg的量填充到硬明膠膠囊中。
製劑實施例2使用下列組分製備片劑量組分 (mg/片)活性組分 25.0微晶纖維素200.0膠態二氧化矽 10.0硬脂酸5.0將各組分混合，並壓製成每片重240mg的片劑。
製劑實施例3製備含有下列組分的乾粉吸入器製劑組分 重量％活性組分 5乳糖 95將活性混合物與乳糖混合，將該混合物加到乾粉吸入用具中製劑實施例4如下所述製備每片含有30mg活性組分的片劑量組分(mg/片)活性組分 30.0mg澱粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液的形式) 4.0mg羧基甲基澱粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1.0mg總共 120mg將活性組分、澱粉和纖維素過No.20目U.S.篩，並充分混合。將所得粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然後過16目U.S.篩。將所製得的顆粒在50-60℃乾燥，並過16目U.S.篩。然後將預先過30目U.S.篩的羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、和滑石粉加到上述顆粒中，混合，然後在製片機上壓製成每片重150mg的片劑。
製劑實施例5如下所述製備每粒含40mg藥物的膠囊量組分 (mg/膠囊)活性組分40.0mg澱粉109.0mg硬脂酸鎂1.0mg總共150.0mg將活性組分、纖維素、澱粉、和硬脂酸鎂混合，過No.20目U.S.篩，以150mg的量填充到硬明膠膠囊中。
製劑實施例6如下所述製備每粒含有25mg活性組分的栓劑組分量活性組分 25mg飽和脂肪酸甘油酯 至 2,000mg將活性組分過No.60目U.S.篩，懸浮在預先用最小必需熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然後將該混合物倒入2.0g容量規格的栓劑模子中，並使之冷卻。
製劑實施例7如下所述製備每50ml劑量含有50mg藥物的懸浮劑組分 量活性組分 50.0mg黃原膠4.0mg羧甲基纖維素鈉(11％)微晶纖維素(89％) 50.0mg蔗糖 1.75g苯甲酸鈉 10.0mg矯味劑和著色劑適量純化水 至5.0ml將藥物、蔗糖和黃原膠混合，過No.10目U.S.篩，然後與預先製備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液混合。用一些水將苯甲酸鈉、矯味劑和著色劑稀釋，並在攪拌下加入。然後加入足量水以產生所需體積。
製劑實施例8量組分 (mg/膠囊)活性組分 15.0mg澱粉 407.0mg硬脂酸鎂 3.0mg總共 425.0mg將活性組分、纖維素、澱粉、和硬脂酸鎂混合，過No.20目U.S.篩，並以560mg的量填充到硬明膠膠囊中。
製劑實施例9
如下所述製備靜脈內給藥製劑組分 量活性組分250.0mg等滲鹽水1000ml製劑實施例10如下所述製備局部施用製劑組分 量活性組分 1-10g乳化蠟 30g液體石蠟 20g白色軟石蠟 至100g將白色軟石蠟加熱至熔化。加入液體石蠟和熔化蠟，並攪拌直至溶解。加入活性組分，並繼續攪拌直至其均勻分散。然後將該混合物冷卻直至形成固體。
在本發明方法中使用的另一優選製劑是透皮釋放裝置(″貼劑″)。這樣的透皮貼劑可用於使本發明化合物以可控方式連續或不連續地釋放。用於遞送藥物活性劑的透皮貼劑的構造和應用是本領域眾所周知的。參見例如於1991年6月11日出版的U.S.專利5,023,252，該專利文件引入本發明以作參考。可將這樣的貼劑構建成能連續、脈衝式、或按照需要釋放藥物活性劑的貼劑。
在需要或必需時，可使用直接或間接定位技術來將藥物組合物引入到腦中。直接技術通常包括將藥物遞送導管放置到宿主的心室系統中以繞過血腦屏障。U.S.專利5,011,472中描述了一種用於將生物因子運送到身體特定解剖區域的可植入釋放系統，該專利文件引入本發明以作參考。
間接技術通常是優選的，其一般包括配製組合物以通過將親水性藥物轉化成脂溶性藥物來提供藥物的潛伏化作用。潛伏化作用一般是這樣實現的將藥物上存在的羥基、羰基、硫酸根、和伯胺基團阻斷，以使藥物具有更強的脂溶性，並且能夠穿越血腦屏障。或者，可通過動脈內輸注能短暫打開血腦屏障的高滲溶液來促進親水性藥物的遞送。應用本發明化合物可用於結合生物樣本中的VLA-4(α4β1整聯蛋白)，因此可用於測定生物樣本中的VLA-4。在這樣的測定中，可將本發明化合物固定在固體載體上，並向其中加入VLA-4樣本。可通過常規方法例如使用夾心ELISA測定法測定VLA-4的量。或者，可在競爭性測定中使用標記的VLA-4來測定樣本中存在的VLA-4的量。其它合適的測定方法是本領域眾所周知的。
此外，一些本發明化合物能在體內抑制VLA-4介導的白細胞與內皮細胞的粘著，並因此可用於治療VLA-4介導的疾病。這樣的疾病包括哮喘、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、炎性腸病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)，多發性硬化、類風溼性關節炎、組織移植、腫瘤轉移、腦膜炎、腦炎、中風、和其它腦損傷、腎炎、視網膜炎、特應性皮炎、牛皮癬、心肌缺血、和急性白細胞介導的肺損傷例如發生於成年呼吸窘迫症候群中。
可在多種系統中測定本發明化合物的上述生物活性。例如，可將化合物固定在固體表面上，並可以測定表達VLA-4的細胞的粘著。使用這樣的模型可篩選大量化合物。適用於該測定的細胞包括已知能表達VLA-4的任何細胞，例如T細胞、B細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、和嗜鹼細胞。還可以使用大量白細胞細胞系，其實例包括Jurkat和U937。
還可以測定測試化合物競爭性地抑制VLA-4與下述物質結合的能力，即VLA-4與VCAM-1的結合，或者VLA-4與已知能結合VLA-4的標記化合物例如本發明化合物或VLA-4的抗體之間的結合。在這些測定中，可將VCAM-1固定在固體表面上。在這些測定中，VCAM-1也可以作為具有Ig尾(例如IgG)的重組融合蛋白表達，這樣就可以在免疫測定中檢測與VLA-4的結合。或者，可使用表達VCAM-1的細胞，例如激活的內皮細胞或VCAM-1轉染的成纖維細胞。對於測定阻斷與腦內皮細胞粘著的能力的測定法，在國際專利申請WO91/05038中描述的測定法是特別優選的。該專利申請全文引入本發明以作參考。
許多測定方法使用標記的測定組分。標記系統可以有多種形式。可依據本領域眾所周知的方法將標記物直接或間接偶合到所要測定的組分上。可使用各種各樣的標記物。可使用數種方法中的任一種將組分標記。最常用的方法是使用3H、125I、35S、14C、或32P標記的化合物的放射自顯影法。非放射性標記物包括能與標記抗體結合的配體、螢光團、化學發光劑、酶、和能充當標記配體特異結合對成員的抗體。標記物的選擇取決於所需的靈敏度、與化合物綴合的容易程度、穩定性要求和可採用的儀器。
用於測定治療炎性反應的效力的適當體內模型包括在小鼠、大鼠、豚鼠或靈長目動物中的EAE(實驗性自身免疫性腦脊髓炎)、以及取決於α4整聯蛋白的其它炎症模型。
可按照需要將具有所需生物活性的化合物修飾，以提供所需性質例如改進的藥理學特性(例如體內穩定性、生物利用度)、和在診斷應用中被檢測到的能力。例如，在本發明的磺胺類藥中引入一個或多個D-胺基酸通常能提高體內穩定性。可通過多種方法測定穩定性，例如通過測定蛋白在與肽酶或人血漿或血清培養期間的半衰期來確定其穩定性。現有技術中已經描述了多種這樣的蛋白穩定性測定法(參見例如Verhoef等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)83-93)。
對於診斷應用，可將各種標記物連接到能直接或間接提供可檢測信號的化合物上。因此，可根據各種最終目的通過多種方法將本發明化合物修飾，同時保持生物活性。此外，可在末端引入用來連接顆粒、固體底物、大分子等的各種反應位點。
標記化合物可在多種體內或體外應用中使用。可使用多種標記物，例如放射性核素(如放射γ射線的放射性同位素例如鎝-99或銦-111)、螢光物質(例如螢光素)、酶、酶底物、酶輔因子、酶抑制劑、化學發光化合物、生物發光化合物等。本領域技術人員知道用於結合複合物的其它合適標記物，或者能通過常規實驗確定出合適的標記物。使用本領域普通技術人員眾所周知的標準技術可實現這些標記物的結合。
體外應用包括診斷應用，例如通過檢測表達VLA-4的白細胞的存在來檢查炎性反應。本發明化合物還可用於分離或標記這樣的細胞。此外，如上所述，本發明化合物可用於鑑定VLA-4/VCAM-1相互作用的潛在抑制劑。
為了體內診斷成象以確定例如炎症位點，一般是依據眾所周知的技術使用放射性同位素。可將放射性同位素直接或者使用中間官能團間接結合到肽上。例如，人們已使用螯合劑例如二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及類似分子來將蛋白結合到金屬離子放射性同位素上。
為了體內診斷，例如眾所周知的磁共振成象(MRI)或電子自旋共振(ESR)，還可以用順磁性同位素將複合物標記。一般可使用任何造影診斷成象常規方法。對於攝影成象，通常使用發射γ射線和正電子的放射性同位素，對於MRI，通常使用順磁性同位素。因此，可使用本發明化合物來監視個體中炎性反應改善的過程。通過測定表達VLA-4的淋巴細胞的增加或減少，可以確定為改善疾病所制定的特定治療方案是否有效。
本發明的藥物組合物可用於阻斷或抑制與多種疾病和障礙有關的細胞粘著。例如，有多種炎性病症與整聯蛋白或白細胞有關。能用本發明組合物治療的病症包括例如移植排斥(例如同種移植物排斥)、阿耳茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年起病型糖尿病)、視網膜炎、癌症轉移、類風溼性關節炎、急性白細胞介導的肺損傷(例如成人呼吸窘迫症候群)、哮喘、腎炎、包括特應性皮炎在內的急性和慢性炎症、牛皮癬、心肌缺血、和炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎)。在優選的實施方案中，使用本發明的藥物組合物來治療炎性腦病，例如多發性硬化(MS)、病毒性腦膜炎和腦炎。
炎性腸病是稱為克羅恩氏病和潰瘍性結腸炎的兩種類似疾病的統稱。克羅恩氏病是自發的慢性潰瘍縮窄性炎性疾病，其特徵是由於肉芽腫炎性反應而導致腸壁的所有層都發生明顯分界且典型的跨壁現象。從口腔到肛門的任何胃腸道部分都有可能發生該疾病，但是該疾病主要影響末端迴腸和/或結腸。潰瘍性結腸炎是主要局限在結腸黏膜和黏膜下層的炎症。在炎性腸病的病變中有大量淋巴細胞和巨噬細胞，它們可能是導致炎性損傷的原因。
哮喘的特徵是，氣管支氣管樹對各種加強支氣管的陣發性收縮的刺激的響應能力增強。刺激引起包被有IgE的肥大細胞釋放各種炎性介質，包括組胺、嗜酸性和嗜中性趨化因子、白三烯、前列腺素和血小板活化因子。這些因子的釋放使得嗜鹼細胞、嗜酸性粒細胞、和嗜中性細胞匯集，從而導致炎性損傷。
動脈粥樣硬化是動脈(例如冠狀動脈、頸動脈、主動脈和髂動脈)的疾病。基本病變—動脈粉瘤由內膜內隆起的病灶斑構成，該病灶斑具有脂質核心以及纖維性覆蓋罩。動脈粉瘤危害動脈血流並削弱受影響的動脈。心肌梗塞和腦梗塞是該疾病的主要後果。巨噬細胞和白細胞匯集在動脈粉瘤上並導致炎性損傷。
類風溼性關節炎是主要引起關節損傷和破壞的慢性、復發性炎性疾病。類風溼性關節炎一般首先影響手和腳的小關節，但是之後可能會影響腕、肘、踝和膝蓋。這樣的關節炎是由於從循環血流滲入到關節滑液內層中的白細胞與滑液細胞的相互作用而引起的。參見例如Paul，Immunology(3d ed.，Raven Press，1993)。
本發明化合物的另一適應徵是治療VLA-4介導的器官或移植物排斥。近幾年，移植組織和器官例如皮膚、腎、肝臟、心臟、肺、胰腺和骨髓的外科技術的功效已有顯著改善。也許最主要的突出問題是缺乏能誘導接受者對移植的同種移植物或器官的免疫耐受性的令人滿意的活性劑。當同種異體細胞或器官被移植到宿主中時(即供體和受體是相同物種的不同個體)，宿主免疫系統可能會對移植物中的外來抗原產生免疫反應(宿主-對-移植物疾病)，導致移植的組織被破壞。CD8+細胞、CD4細胞和單核細胞都在移植組織的排斥中涉及到。能結合α-4整聯蛋白的本發明化合物可特別用於阻斷受體中的異體抗原誘導的免疫反應，因此能阻止這樣的細胞參與破壞移植的組織或器官。參見，例如Paul等人，Transplant International 9，420-425(1996)；Georczynski等人，Immunology 87，573-580(1996)；Georcyznski等人，Transplant.Immunol. 3，55-61(1995)；Yang等人，Transplantation 60，71-76(1995)；Anderson等人，APMIS102，23-27(1994)。
能結合VLA-4的本發明化合物的相關應用是調節在″移植物-對-宿主″疾病(GVHD)中所涉及的免疫反應。參見例如Schlegel等人，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是當把免疫活性細胞轉移到同種異體接受者中時發生的可能致死的疾病。在該情形下，供體的免疫活性細胞可攻擊接受者的組織。皮膚、腸上皮和肝臟組織是主要攻擊目標，並且可能在GVHD期間被破壞。當移植免疫組織例如骨髓移植時，該疾病是尤其嚴重的問題；但是對於其它移植，包括心臟和肝臟移植，很少有關於嚴重GVHD的報導。本發明治療劑能特別用於阻斷供體T-細胞的激活，從而影響它們溶解宿主靶細胞的能力。
本發明化合物的另一應用是抑制腫瘤轉移。據報導有幾種腫瘤細胞並表達VLA-4，結合VLA-4的化合物能阻斷這樣的細胞與內皮細胞的粘著。Steinback等人，Urol.Res.23，175-83(1995)；Orosz等人，Int.J.Cancer 60，867-71(1995)；Freedman等人，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等人，Cancer Res.54，3233-6(1994)。
本發明化合物的另一應用是治療多發性硬化。多發性硬化是進行性神經病性自身免疫性疾病，在美國估計有250,000-350,000人患有該疾病。人們認為多發性硬化是特異性自身免疫性反應導致的，在這樣的自身免疫性反應中，一些白細胞攻擊並導致髓磷脂—覆蓋神經纖維的絕緣鞘的破壞。在一個多發性硬化動物模型中，已經證明抗VLA-4的鼠單克隆抗體阻斷白細胞與內皮細胞的粘著，並因此在該動物中阻止了中樞神經系統的炎症和繼發性麻痺16。
本發明藥物組合物適於在各種給藥系統中使用。適用於本發明的製劑參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)。
為了延長血清半衰期，可將本發明化合物包封在膠囊中，置於脂質體腔中，製成膠體，或者採用能延長本發明化合物血清半衰期的其它常用技術。製備脂質體的各種方法描述在例如Szoka，等人的US專利4,235,871、4,501,728和4,837,028中，這些專利文件引入本發明以作參考。
給患者的施用量將取決於所施用的化合物、給藥目的例如是預防還是治療、患者的身體狀況、給藥方式等。對於治療應用，以足以治癒或至少部分抑制疾病及其併發症的症狀的量將組合物施用給已經患有疾病的患者。能足以達到該目的的量定義為「治療有效劑量」。對於該應用，有效量將取決於所治療的疾病以及臨床醫師根據諸如炎症嚴重程度、患者年齡、體重和身體一般狀況等因素所作的判斷。
組合物是以上述藥物組合物的形式施用給患者。可通過常規滅菌技術將這些組合物滅菌，患者可將組合物無菌過濾。可將所得水溶液照原樣包裝以供使用，或者可將所得水溶液冷凍乾燥，在臨給藥前再用無菌含水載體配製冷凍乾燥製劑。本發明化合物製劑的pH一般為3-11、更優選為5-9、最優選為7-8。應當理解，一些上述賦形劑、載體或穩定劑可能會導致形成藥物鹽。
本發明化合物的治療劑量將隨例如治療的特定應用、化合物的給藥方式、患者的健康和狀況、以及處方醫師的判斷等而變。例如，對於靜脈內給藥，劑量一般為約20μg-約500μg/kg體重、優選約100μg-約300μg/kg體重。對於鼻內給藥，合適的劑量一般為約0.1pg-1mg/kg體重。可從得自體外或動物模型試驗系統的劑量-反應曲線推導出有效劑量。
本發明化合物還能結合或拮抗α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7整聯蛋白(雖然在本發明中α4β1和α9β1是優選的)的作用。因此，本發明化合物還可用於預防或治癒由於這些整聯蛋白與其各自配體結合所引起的症狀、病症或疾病。
例如，1998年12月3日出版的國際專利WO 98/53817(該出版物全文引入本發明以作參考)及其所引用的文獻描述了由α4β7介導的病症。該專利文件還描述了測定依賴於α4β7的結合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的測定法。
此外，結合αdβ2和αeβ7整聯蛋白的化合物特別適用於治療哮喘以及相關肺病。參見，例如M.H.Grayson等人，J.Exp.Med.1998，188(11)2187-2191。結合αeβ7整聯蛋白的化合物還可用於治療系統性紅斑狼瘡(參見，例如M.Pang等人，Arthritis Rheum.1998，41(8)，1456-1463)；克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎和炎性腸病(IBD)(參見，例如D.Elewaut等人，Scand J.Gastroenterol 1998，33(7)743-748)；斯耶格倫氏症候群(參見，例如U.Kroneld等人，ScandJ.Gastroenterol 1998，27(3)，215-218)；和類風溼性關節炎(參見，例如Scand J.Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)。結合α6β1的化合物可用於阻止受精(參見，例如H.Chen等人，Chem.Biol.1999，6，1-10)。
下述合成和生物實施例是用於舉例說明本發明，而不應當理解為以任何方式對本發明範圍的限制。除非另有說明，所有溫度都是以攝氏度表示的。
實施例在下述實施例中，下列縮寫具有下述含義。如果縮寫未被定義，則其具有通常所接受的含義。aq或aq.＝含水的AcOH＝乙酸bd＝寬雙峰bm＝寬多重峰bs＝寬單峰Bn＝苄基Boc＝N-叔丁氧基羰基Boc2O＝二碳酸二叔丁酯BOP＝六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦Cbz＝苄氧羰基CHCl3＝氯仿CH2Cl2＝二氯甲烷(COCl)2＝草醯氯d＝雙峰dd＝雙雙峰dt＝雙三重峰DBU＝1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯DCC＝1，3-二環己基碳二亞胺DMAP＝4-N，N-二甲基氨基吡啶DME＝乙二醇二甲基醚DMF＝N，N-二甲基甲醯胺DMSO＝二甲亞碸EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Et3N＝三乙胺Et2O＝乙醚EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇eq或eq.＝當量Fmoc＝N-(9-芴基甲氧羰基)FmocONSu＝N-(9-芴基甲氧羰基)琥珀醯亞胺g＝克h＝小時H2O＝水HBr＝氫溴酸HCl＝鹽酸HOBT＝1-羥基苯並三唑水合物hr＝小時K2CO3＝碳酸鉀L＝升m＝多重峰MeOH＝甲醇mg＝毫克MgSO4＝硫酸鎂mL＝毫升mm＝毫米mM＝毫摩爾mmol＝毫摩爾mp＝熔點N＝標準的NaCl＝氯化鈉Na2CO3＝碳酸鈉NaHCO3＝碳酸氫鈉NaOEt＝乙醇鈉NaOH＝氫氧化鈉NH4Cl＝氯化銨NMM＝N-甲基嗎啉Phe＝L-苯丙氨酸Pro＝L-脯氨酸psi＝磅/平方英寸PtO2＝氧化鉑q＝四重峰quint.＝五重峰rt＝室溫s＝單峰sat＝飽和t＝三重峰t-BuOH＝叔丁醇TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃TLC或tlc＝薄層色譜Ts＝甲苯磺醯基TsCl＝甲苯磺醯氯TsOH＝甲苯磺酸μl＝微升可使用下述方法來製備本發明化合物。
方法A甲酯製備方法可用Brenner和Huber Helv.Chim.Acta 1953，36，1109的方法製備胺基酸甲酯。
方法BBOP偶合法通過下述方法製備所需的二肽酯將羧酸(1當量)與適當胺基酸酯或胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷[BOP](2.0當量)、三乙胺(1.1當量)、和DMF反應。將該反應混合物在室溫攪拌過夜。通過快速色譜法純化純化粗產物，獲得了所需的二肽酯。
方法C氫化方法I在甲醇中使用10％披鈀炭(10％重量)於30psi氫化過夜。將該混合物經由硅藻土墊過濾，將濾液濃縮，獲得了所需化合物。
方法D水解方法I向適當酯的冷卻的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(或NaOH)(0.95當量)。將溫度保持在0℃，反應在1-3小時內完全。用乙酸乙酯萃取該反應混合物，將水相冷凍乾燥，獲得了所需的羧酸鹽。
方法E酯水解方法II向適當酯的冷卻的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10mL)中加入LiOH(1.1當量)。將溫度保持在0℃，反應在1-3小時內完全。將該反應混合物濃縮，殘餘物置於水中，並用鹽酸將pH調節至2-3。用乙酸乙酯萃取產物，合併的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮，獲得了所需的酸。
方法F酯水解方法III將適當酯溶於二氧雜環己烷/H2O(1∶1)中，加入0.9當量0.5NNaOH。將該反應攪拌3-16小時，然後濃縮。將所得殘餘物溶於水中，並用乙酸乙酯萃取。將水相冷凍乾燥，獲得了所需的羧酸鈉鹽。
方法G
BOC除去法在0℃，向適當Boc-胺基酸酯的甲醇溶液中通15分鐘的無水氯化氫(HCl)氣體，將該反應混合物攪拌3小時。將該溶液濃縮至漿狀液，溶於Et2O並再次濃縮。重複該操作，將所得固體在高度真空下放置過夜。
方法H叔丁酯水解方法I將叔丁酯溶於CH2Cl2中，並用TFA處理。反應在1-3小時內完全，然後將該反應混合物濃縮，把殘餘物溶於水中，冷凍乾燥，獲得了所需的酸。
方法IEDC偶合法I向羧酸(1當量)的二氯甲烷溶液(5-20mL)中混合入適當胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、N-甲基嗎啉(1.1-2.2當量)和1-羥基苯並三唑(2當量)，置於冰浴中，然後加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.1當量)。將該反應升至室溫，並攪拌過夜。將該反應混合物倒入水中，依次用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾並濃縮。通過柱色譜純化粗產物。
方法JEDC偶合法II向羧酸(1當量)的DMF溶液(5-20mL)中混合入適當胺基酸酯鹽酸鹽(1當量)、Et3N(1.1當量)和1-羥基苯並三唑(2當量)，置於冰浴中，然後加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(1.1當量)。將該反應升至室溫，並攪拌過夜。將該反應混合物在EtOAc和水之間分配，將有機相依次用0.2N檸檬酸、水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4或Na2SO4)，過濾並濃縮。通過柱色譜或製備TLC純化粗產物。
方法K叔丁酯水解方法II將叔丁酯溶於CH2Cl2(5mL)中，並用TFA(5mL)處理。反應在1-3小時內完全，然後將該反應混合物濃縮，把殘餘物溶於水中，並濃縮。將殘餘物再溶於水中，冷凍乾燥，獲得了所需產物。
方法L氨基甲酸酯形成方法I將15.2mmol，1.0eq.羥基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和1.86g(15.2mmol，1.0eq)DMAP合併在反應瓶中。然後加入二氯甲烷(50mL)、三乙胺(2.12mL，1.54g，15.2mmol，1.0eq)、和二甲基氨基甲醯氯(1.68mL，1.96g，18.2mmol，1.2eq)。將該反應瓶緊密封蓋，把反應溶液渦漩以形成均勻溶液。然後將該反應溶液加熱至40℃。48小時後，對所得無色溶液進行的TLC分析表明轉化已完全。如下所述對該反應溶液進行後處理向該反應混合物中加入50mL EtOAc和50mL己烷，將所得混合物依次用0.5M檸檬酸(3×50mL)、水(2×50mL)、10％K2CO3(2×50mL)、和飽和NaCl(1×50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發，獲得了所需化合物。
方法M氨基甲酸酯形成方法II將84.34mmol(1.0eq)羥基原料化合物(一般是酪氨酸衍生物)和17.0g(84.34mmol，1.0eq)氯甲酸4-硝基苯基酯合併到反應瓶內。加入二氯甲烷(700mL)，並用隔膜將該反應瓶封蓋。連接上氮氣管線，在攪拌下將該反應瓶浸泡在4∶1水/乙醇乾冰漿液中以冷卻至-15℃。在攪拌下用5分鐘加入三乙胺(29.38mL，21.33g，210.81mmol，2.5eq)，並在-10--15℃繼續攪拌1小時。在攪拌下用3分鐘加入N-甲基哌嗪(9.35mL，8.45g，84.34mmol，1.0eq)，繼續攪拌過夜，同時溫熱至室溫。用700mL己烷將該反應混合物稀釋，用10％K2CO3反覆洗滌所得化合物直至水層中觀察不到任何黃色(4-硝基苯酚的顏色)。然後將該混合物用飽和NaCl洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並蒸發。把殘餘物溶於500mL乙醇中，並蒸發以除去三乙胺。將殘餘物再次溶於500mL乙醇中，蒸發以除去三乙胺。然後將該殘餘物溶於400mL乙醇中，在攪拌下加入600mL水，以沉澱出固體或油狀物。如果形成的是油狀物，則劇烈攪拌該油狀物以使其固化。然後通過過濾分離出固體。將溶解、沉澱、和過濾重複一次，用水洗滌所得固體以除去微量黃色物質。然後將該固體置於高度真空下，直至質量保持恆定，由此獲得了所需的氨基甲醯氧基化合物。
方法N純化方法除非另有說明，否則該方法化合物是通過LC/MS，使用含0.1％三氟乙酸的10％-90％乙腈/水進行梯度洗脫(12分鐘運轉時間)來純化的。
方法O分析方法除非另有說明，否則該方法化合物是通過LC/MS，使用含0.1％三氟乙酸的10％-90％乙腈/水進行梯度洗脫(5.5分鐘運轉時間)來分析的。
實施例1合成N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸 步驟A將氰尿醯氯(0.045mmol)、酪氨酸O-(N，N-二甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.0545mmol)、和二異丙基乙胺(0.18mmol)溶於四氫呋喃(4.0mL)中，並振搖過夜。2小時後，將溶劑減壓除去，沒有純化即獲得了N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(m/e 456)。步驟B將N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.045mmol)、N-苄基-N-苯乙胺(0.045mmol)和二異丙基乙胺(0.18mmol)在THF中於60℃加熱過夜。將溶劑減壓除去，獲得了N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(m/e631)，不用純化直接使用。步驟3將N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.022mmol)溶於1/1的TFA/CH2Cl2(1.0mL)溶液中，並振搖1小時。除去溶劑，將粗產物溶於1/1的DMSO/CH3CN溶液中，並通過上述製備LC/MS純化，獲得了N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸(m/e 575)。
實施例2合成N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸 將N-{6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-4-氯-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.022mmol)溶於甲醇中。加入碳酸氫鈉(0.18mmol)、10％Pd/C(0.0022mmol)。將該反應混合物脫氣2次，並用H2吹掃2次。將該懸浮液在氫氣下攪拌4小時，經由硅藻土過濾，並除去溶劑。將所得油狀物溶於EtOAc中，並用水(2×0.5mL)提取。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並除去溶劑。將所得油狀物溶於1/1的TFA/CH2Cl2溶液中，並振搖2小時。除去溶劑，將粗產物溶於1/1的DMSO/CH3CN溶液中，並通過製備LC/MS純化，獲得了N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸(m/e 541)。
實施例3合成N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(對甲苯磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸 步驟1將N-甲基對甲苯磺醯胺(0.98mmol)加到N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.89mmol)在THF(50mL)內的溶液中，並攪拌5分鐘。加入碳酸銫(2.7mmol)，並將該混合物在60℃加熱過夜。過濾出固體，減壓除去溶劑。粗產物N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(對甲苯磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯不用純化直接使用(m/e 605)。步驟2將N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(對甲苯磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.017mmol)溶於1/1的TFA/CH2Cl2溶液中，並振搖2小時，然後除去溶劑。將粗產物溶於1/1的DMSO/CH3CN溶液中，並通過製備LC/MS純化，獲得了N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(對甲苯磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸(m/e 549)。
實施例4合成N-{4-氯-6-(N，N-二己基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯丙氨酸乙酯 步驟l將二己基胺(6.3mL，27mmol)加到氰尿醯氯(5.0g，27mmol)與碳酸鈉(2.9g，27mmol)在乙腈(50mL)內的混合物中。將該反應混合物加熱回流16小時，然後冷卻至室溫。用乙酸乙酯和水將該混合物稀釋。分離各相，將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。通過快速矽膠柱色譜(用3∶1己烷∶氯仿洗脫)純化粗產物，獲得了2，4-二氯-6-二己基氨基-1，3，5-三嗪。步驟2將L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽(1.0g，4.4mmol)加到2，4-二氯-6-二己基氨基-1，3，5-三嗪(1.5g，4.5mmol)和碳酸鈉(0.92g，8.7mmol)在乙腈(40mL)內的混合物中。將該反應混合物加熱回流16小時，然後冷卻至室溫。用乙酸乙酯和水將該混合物稀釋。分離各相，將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。通過快速矽膠柱色譜(用氯仿洗脫)純化粗產物，獲得了N-{4-氯-6-(N，N-二己基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}苯丙氨酸乙酯。元素分析C26H40ClN5O2的計算值C，63.72；H，8.23；N 14.29.實測值C，63.67；H，8.06；N 14.24.
實施例5合成N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸 步驟1依據在R.Y.Wen等人，J Org Chem.，(1975)40，2743；和R.Y.Wen等人，Org Prep Proceed.，(1969)1，255中描述的方法製備3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑。步驟2將二己基胺(90mg，0.48mmol)加到3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(100mg，0.48mmol)在乙醇(5mL)內的溶液中，將該反應在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，將殘餘物吸收到矽膠上，並通過快速柱色譜(二氧化矽，己烷∶EtOAc 3∶1)純化，獲得了4-(N，N-二正己基氨基)-3-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(120mg，72％)MS(EI，m/e 345)。步驟3將4-(N，N-二正己基氨基)-3-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(400mg，1.02mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(261mg，1.1 mmol)在EtOH(10mL)中的溶液於室溫攪拌36小時。減壓除去溶劑，通過快速柱色譜(二氧化矽，己烷∶EtOAc 3∶1然後1∶1)純化殘餘物，獲得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯，為白色蠟狀固體(400mg，73％)。元素分析C27H44N4O5S.0.55EtOAc的計算值C，59.93；H，8.34；N，9.57.實測值C，59.84；H，8.44；N，9.62。步驟4將N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)溶於甲酸中，將該混合物在室溫攪拌36小時。減壓除去過量甲酸，獲得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸，為白色固體(90mg，98％)。元素分析C23H36N4O5S的計算值C，57.48；H，7.55；N，11.66.實測值C，57.04；H，7.23；N，11.38.
實施例6合成N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸 步驟1將N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(180mg，0.34mmoL)溶於吡啶(5ml)中。滴加二甲基氨基甲醯氯(108mg，1mmol)，將該混合物在室溫攪拌過夜。將吡啶在高度真空下(低水浴溫度)除去，把殘餘物吸收到矽膠上，並通過快速柱色譜(二氧化矽，己烷∶EtOAc 2∶1)純化，獲得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(140mg，68％)。步驟2將N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)-苯丙氨酸叔丁酯(140mg，0.23mmol)溶於甲酸中，將該混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去過量甲酸，獲得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸，為白色固體(110mg，87％)。元素分析C26H41N5O6S的計算值C，56.6；H，7.49；N，12.69.實測值C，56.67；H，7.4；N，12.46。
實施例7合成N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸 步驟1將N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(500mg，0.93mmol)、和氯甲酸對硝基苯基酯(179mg，0.89mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在氬氣氛下冷卻至0℃。滴加三乙胺(235mg，2.32mmol)，將該混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌40分鐘。再將該混合物冷卻至0℃，並加入N-甲基哌嗪(90mg，0.89mmol)。將該混合物溫熱至室溫，並攪拌3小時。將該混合物用乙醚(150mL)稀釋，用10％碳酸鉀溶液洗滌該有機溶液直至在水相中不產生任何進一步的黃色。分離出有機層，乾燥(MgSO4)，並減壓除去溶劑。通過快速柱色譜(二氧化矽，EtOAc∶MeOH∶Et3N 94∶5∶1)純化殘餘物，獲得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，為淺黃色泡沫狀物(310mg，50％)。元素分析C33H54N6O6S的計算值C，59.79；H，8.21；N，12.68.實測值C，59.47；H，8.25；N，12.49。步驟2將N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯(200mg，0.3mmol)溶於甲酸(5mL)中，將該混合物在室溫攪拌48小時。減壓除去過量甲酸，用EtOAc/MeOH將殘餘物重結晶，獲得了N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸，為黃白色固體(120mg，67％)。元素分析C29H46N6O6S.0.75H2O計算值C，56.15；H，7.72；N，13.55.實測值C，56.1；H，7.44；N，13.46。
實施例8合成N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸 步驟1將3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(400mg，1.94mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(1.25g，5.2mmol)在乙醇(25mL)中的溶液於室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，所得產物N-(4-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯不用純化直接用於進一步的轉化(790mg)。步驟2將N-Boc-乙二胺(800mg，5mmol)和異氰酸間甲苯基酯(665mg，5mmol)溶於乙腈中，將該混合物在室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑，將殘餘物吸收到矽膠上，然後通過快速柱色譜(二氧化矽，己烷∶EtOAc 1∶1)純化，獲得了所需產物，為白色固體(300mg，21％)(MS(+ESI，m/e)294(M+H)+)。將該N-Boc保護的化合物(300mg，1.02mmol)溶於甲酸(l0ml)，並將該混合物在室溫攪拌過夜。除去過量酸，獲得了2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基胺的甲酸鹽，為白色泡沫狀物(210mg)。步驟3向步驟A所得N-(4-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)和步驟B所得2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基胺的甲酸鹽(210mg，0.89mmol)在乙醇(10mL)內的溶液中加入三乙胺(133mg，1.44mmol)。將該反應在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，通過快速柱色譜(二氧化矽，5％MeOH在EtOAc中的混合物)純化殘餘物，獲得了N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-酪氨酸叔丁酯(130mg，91％)MS(+ESI，m/e)545(M+H)+。步驟4將N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-酪氨酸叔丁酯(130mg，0.24mmol)溶於吡啶(5mL)中。滴加二甲基氨基甲醯氯(77mg，0.72mmol)，並將該混合物在氬氣氛下於50℃加熱過夜。減壓除去吡啶，將殘餘物吸收到矽膠上，並通過快速柱色譜(二氧化矽，己烷∶EtOAc 1∶2，然後是5％MeOH在EtOAc中的混合物)純化，獲得了N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(140mg，93％)。MS(+ESI，m/e)616(M+H)+。步驟5
將N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(120mg，0.19mmol)溶於甲酸(10mL)中，還該混合物在室溫攪拌36小時。除去過量酸，獲得了N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸，為淺黃色泡沫狀物(100mg，93％)。MS(+ESI，m/e)560(M+H)+。
實施例9合成N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯 步驟1將3，4-二乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑(1g，0.52mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(1.25g，0.52mmol)在乙醇(25mL)中的溶液於室溫攪拌60小時。減壓除去溶劑，並通過快速柱色譜(二氧化矽，己烷∶EtOAc 1∶1)純化殘餘物，獲得了N-(4-乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(1.75g，88％)。MS(+ESI，m/e)382(M+H)+。步驟2將N-(4-乙氧基-I-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(400mg，1.05mmol)溶於吡啶(10mL)中，加入二甲基氨基甲醯氯(338mg，3.15mmol)。將該反應在惰性氣氛下於室溫攪拌過夜。TLC表明仍有大量未反應的混合物，因此將該混合物在50℃再加熱48小時。減壓除去過量吡啶，通過快速柱色譜(二氧化矽，己烷∶EtOAc1∶1)純化殘餘物，獲得了N-(4-乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(，NN-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(280mg，59％)。MS(+ESI，m/e)453(M+H)。步驟3將2M的二甲胺在THF中的溶液(5mL，10mmol)加到步驟B所得化合物(180mg，0.35mmol)在乙醇(10mL)內的溶液中。將該反應在室溫攪拌過夜，並減壓除去溶劑。通過快速柱色譜(二氧化矽，EtOAc∶MeOH∶Et3N 90∶10∶1)純化殘餘物，獲得了N-(4-(N，N二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯，為白色泡沫狀物(140mg，88％)。元素分析C22H29N5O5S的計算值C，53.2；H，6.47；N，15.51.實測值C，52.94；H，6.18；N，15.34。
實施例10N-[1-甲苯-4-磺醯基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸 步驟1向1-[(4-甲基苯基)磺醯基]-4-哌啶酮(1.0g，3.95mmol)和L-苯丙氨酸甲酯(0.64g，3.58mmol)在二氯甲烷(20mL)內的溶液中加入乙酸(0.62mL，10.78mmol)，然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1.9g，8.96mmol)。24小時後，除去溶劑，把殘餘物置於乙酸乙酯(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水洗滌，用碳酸鉀乾燥，並蒸發至琥珀色油狀物，通過快速色譜(用98∶1二氯甲烷/甲醇洗脫)純化，獲得了N-[1-甲苯-4-磺醯基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸甲酯。步驟2向N-[1-甲苯-4-磺醯基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸甲酯(0.2g，0.48mmol)在THF(1mL)內的溶液中加入1N LiOH溶液(0.46mL，0.46mmol)。24小時後，將該反應混合物用水(50mL)稀釋，用乙醚萃取，並冷凍乾燥，獲得了N-[1-甲苯-4-磺醯基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸，為鋰鹽。元素分析C21N26N2O4SLi.5H2O的計算值C，57.79；H，6.70；N，6.42.實測值C，57.7；H，6.30；N，6.23。
實施例11一般組合合成將N-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.018mmol)在THF(1.0mL)中的溶液加到甲基苯乙胺(0.018mmol)、DIEA(0.036mmol)在THF(1.0mL)內的溶液中，並在60℃振搖過夜。除去溶劑，將所得油狀物溶於DMF(0.5mL)中。向該溶液中加入異丁基胺(0.0213mmol)和DIEA(0.071mmol)在DMF(0.5mL)內的溶液。將所得混合物在110℃振搖16小時。減壓除去溶劑，將油狀物溶於1/1的TFA/CH2Cl2溶液中，並振搖2小時，然後除去溶劑。將粗產物溶於l/1的DMSO/CH3CN溶液中，除非另有說明，通過製備LC/MS(製備方法2)純化，和通過LC/MS(分析方法2)分析。
使用適當原料和試劑，製得了下述化合物N-(3-硝基噻吩-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1-苯基四唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1-乙基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-苯基磺醯基噻吩-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(1，4-二苯基-1，2，3-三唑-5-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(1-苯基咪唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(6-溴吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(萘-1-基)吡啶-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(5-三氟吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{5-[[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)]-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(3，5-二硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-[4-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-6-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苯基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苄基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[(4-氯苄基)氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-4-[1-(苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(環己基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-[2-(4-甲氧基1苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(甲氧基乙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(氯苄基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(環己基甲基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苄基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(1-環己基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-6-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氯苄基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基甲基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-苄基-N-(2-丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(烯丙基)-N-(環戊基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(正丙基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)-苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-氰基乙基)-N-(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1，3，5-嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(乙基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-[N-(苯基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基-氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(呋喃-2-基甲基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(正丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-{N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(2-(4甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二-環己基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基-1-氨基甲醯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)二N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-4-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-3-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(3，3-二苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-3-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-苯基丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-1(S)-苯基乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基-1-氨基甲醯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-3-(咪唑-2-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(嗎啉-4-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(哌啶-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(苯氧基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(苄基)-N-(1-(S)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(苄基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-(R)-苯基-2-羧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-苯氧基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-(R)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-乙氧基羰基-1-苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-6-硝基苯並噻唑-2-基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-呋喃-2-基甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-1-苯基乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氯苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌啶-1-基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氨基磺醯基苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-苄基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-環戊基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苄基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(3，4-亞甲二氧基苄基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3，5-二甲基嗎啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-環己基氨基-6-(3，5-二甲基嗎啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-6-(4-環己基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-6-(3-甲基-哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基)氨基]-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(3-(R)甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸。
實施例A測定測試化合物與VLA-4結合的體外測定法使用體外測定來評價測試化合物與α4β1整聯蛋白的結合。在該測定中結合的化合物可用於通過常規測定法(例如競爭性測定)測定生物樣本中的VCAM-1水平。該測定在IC50值方面的靈敏度低至約1nM。
α4β1整聯蛋白的活性是通過可溶性VCAM-1與Jurkat細胞(例如美國典型培養物保藏中心Nos.TIB 152，TIB 153，和CRL 8163)—能表達高水平α4β1整聯蛋白的一種人T-細胞系的相互作用來測定的。VCAM-1與細胞表面以α4β1整聯蛋白依賴方式相互作用(Yednock，等人J.Biol.Chem.，1995，27028740)。
重組可溶性VCAM-1是作為嵌合融合蛋白表達的，該融合蛋白在N-末端包含7個細胞外VCAM-1結構域，在C-末端包含人IgG1重鏈恆定區。按照上文中Yednock的方法製備和純化VCAM-1融合蛋白。
Jurkat細胞是按照上文中Yednock的方法，在補充有10％胎牛血清、青黴素、鏈黴素和穀氨醯胺的RPMI 1640中生長的。
將Jurkat細胞與1.5 mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗體在冰上培養30分鐘。Mn+2激活受體以增強配體結合，15/7是識別激活的/配體佔據的α4β1整聯蛋白構象的單克隆抗體，並使該分子固定到這種構象中，由此穩定了VCAM-1/α4β1整聯蛋白相互作用。Yednock，等人，上文。在該測定中可以使用其它研究人員製備的類似於15/7抗體的抗體(Luque，等人，1996，J.Biol.Chem.27111067)。
然後將細胞與使用標準5-點連續稀釋法稀釋的濃度介於66μM-0.01μM之間的不同濃度的測試化合物一起培養30分鐘。然後向Jurkat細胞中加入15μL可溶性重組VCAM-1融合蛋白，並在冰上培養30分鐘(Yednock等人，上文)。
然後將細胞洗滌2次，並以1∶200的比例重懸在PE-綴合的山羊F(ab』)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，並在冰上於黑暗條件下培養30分鐘。將細胞洗滌2次，並按照上文Yednock，等人的方法用標準螢光激活細胞分選儀(「FACS」)分析。
IC50低於約15μM的化合物具有對α4β1的結合親和力。
當在該測定中測試時，每一在上述實施例中製備的化合物都具有或預計具有15μM或更低的IC50(或預計在體內有活性)。
實施例B用於測定測試化合物與α4β1結合的體外飽和測定以下描述的是體外測定法，其是測定在實驗自身免疫性腦脊髓炎(「EAE」)模型(在下一實施例中描述)或其它體內模型中表現出活性所需的化合物血漿水平。
將對數生長期的Jurkat細胞洗滌，並懸浮在含有20μg/ml 15/7抗體(在上一實施例中描述的)的標準動物血漿中。
將Jurkat細胞稀釋(2倍稀釋)到含有使用標準12-點連續稀釋法(標準曲線)稀釋的濃度介於66μM-0.01μM之間的不同濃度已知測試化合物的標準血漿樣本中，或者稀釋到得自用測試化合物治療的動物外周血液的血漿樣本中。
然後將細胞在室溫培養30分鐘，用含有2％胎牛血清和1mM氯化鈣以及1mM氯化鎂的磷酸鹽緩衝鹽水(「PBS」)(測定培養基)洗滌以除去未結合的15/7抗體。
然後將細胞以1∶200的比例暴露於藻紅蛋白-綴合的山羊F(ab』)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，並在4℃於黑暗中培養30分鐘，其中該藻紅蛋白綴合的山羊F(ab』)2抗-鼠IgG Fc已經事先通過與得自實驗動物的5％血清共培養而吸附(對於任何非特異性交叉反應)。
用測定培養基將細胞洗滌2次，並懸浮在測定培養基中。然後按照Yednock等人在J.Biol.Chem.，1995，27028740中描述的方法，用標準螢光激活細胞分選儀(「FACS」)分析。
然後將數據按照螢光-對-劑量的方式作圖，例如以標準劑量-反應方式作圖。在該曲線頂部平臺得出的劑量代表著在體內模型中獲得效力所需的水平。
該測定還可用於確定將其它整聯蛋白，例如α9β1整聯蛋白—與α4β1整聯蛋白最相關的整聯蛋白(Palmer等人，1993，J.Cell Bio.，1231289)的結合位點飽和所需的血漿水平。這樣的結合是能在體內用於α9β1整聯蛋白介導的炎性病症的預測指示，這樣的炎性病症包括例如伴隨慢性哮喘發生的氣管高反應性和堵塞、動脈粥樣硬化中的平滑肌細胞增殖、血管成形術後的血管堵塞、腎臟疾病所導致的纖維變性和腎小球瘢痕形成、動脈狹窄、類風溼性關節炎中的滑液膜肥大、以及伴隨潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病的進展發生的炎症和瘢痕形成。
因此，可使用用編碼α9整聯蛋白的cDNA(Yokosaki等人，1994，J.Biol.Chem.，26926691)轉染的人結腸癌細胞系—SW480(ATTC#CCL228)代替Jurkat細胞來進行上述測定，以測定α9β1整聯蛋白的結合。可使用表達其它α和β1亞單位的SW480細胞作為對照。
因此，本發明另一方面涉及治療哺乳動物患者中由α9β1介導的疾病的方法，所述方法包括給所述患者施用治療有效量的本發明化合物。本發明化合物優選以上述藥物組合物的形式給藥。優選的日劑量將取決於患者的年齡、體重、以及可由臨床醫師容易地確定的患者的身體狀況等因素。然而，在優選的實施方案中，本發明化合物以約20-500μg/kg/天的劑量給藥。
實施例C體內測定使用標準多發性硬化模型—實驗自身免疫性(或變應性)腦脊髓炎(「EAE」)來測定測試化合物減輕大鼠或豚鼠運動原損傷的作用。減輕運動原損傷是基於測試化合物阻斷白細胞與內皮細胞之間的粘著，並且與測試化合物的抗炎活性有關。該模型已經由Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059描述過，並且用於測定疾病發作的遲延。
將成年Hartley豚鼠的腦和脊髓在等體積的磷酸鹽緩衝鹽水中均化。向該勻漿中加入等體積的弗氏完全佐劑(100mg結核分支桿菌(mycobacterium tuberculosis)加10m1弗氏不完全佐劑)。通過將該混合物經由具有蠕動泵的20ml注射器反覆循環約20分鐘將其乳化。
用異氟烷將雌性Lewis大鼠(2-3月齡，170-220g)或Hartley豚鼠(20日齡，180-200g)麻醉，並在每一側腹處注射3次該乳液、每次0.1ml。大約9天後觀察到運動原損傷發作。
在第8天、即症狀臨發作前開始用測試化合物進行治療。皮下(「SC」)、口服(「PO」)或腹膜內(「IP」)施用測試化合物。劑量為10mg/kg-200mg/kg，bid，給藥5天，劑量一般為10-100mg/kgSC，10-50mg/kg PO，和10-100mg/kg IP。
使用能延遲症狀發作的抗α4β1整聯蛋白的抗體GG5/3(Keszthelyi等人，Neurology，1996，471053-1059)作為陽性對照，並且在第8和11天以3mg/kg的劑量皮下注射該抗體。
每天測定一次體重和運動原損傷。用下述臨床評分評價運動原損傷0 沒有任何變化1 尾部乏力或麻痺2 後肢乏力3 後肢麻痺4 瀕死或死亡如果測試化合物能延遲症狀發作，例如產生不大於2的臨床評分，或者與對照相比減慢體重下降，則認為該化合物有活性。
實施例D哮喘模型α4β1整聯蛋白介導的炎性病症包括例如伴隨慢性哮喘發生的氣管高反應性和堵塞。以下描述可用於測定本發明化合物在體內治療哮喘的效果的哮喘模型。
按照Abraham等人，J.Clin.Invest，93776-787(1994)和Abraham等人，Am J.Respir Crit Care Med，156696-703(1997)描述的方法，二者均全文引入本發明以作參考。將本發明化合物配製成氣霧劑，並施用給對Ascaris suum抗原超敏感的綿羊。如果化合物能降低早期抗原誘導的支氣管反應和/或阻斷晚期氣管反應，例如具有抗抗原誘導的晚期反應和氣管高反應性(「AHR」)的保護作用，則認為其在該模型中有活性。
使用對吸入的Ascaris suum抗原表現出早期和晚期支氣管反應的變應性綿羊來研究測試化合物的氣管作用。用2％利多卡因將鼻孔局部麻醉後，經由一個鼻孔將擴張性導管插到食管底部。然後在柔韌性纖維支氣管鏡的引導下，經由另一鼻孔將袖口式氣管內插管插到氣管中。
依據Abraham(1994)估計胸膜壓。氣霧劑(見下文中的製劑)是用一次性醫用噴霧器形成的，該噴霧器能提供氣霧劑，並具有如通過Andersen階式碰撞取樣器測定的3.2μm的質量中值空氣動力學直徑。該噴霧器與由電磁閥和壓縮氣源(20psi)構成的放射劑量儀系統相連。噴霧器的輸出口直接與塑料T-片相連，塑料T-片的一個末端與活塞式呼吸罩的吸入汽門相連。在呼吸罩的吸入循環開始時，將電磁閥打開1秒鐘。以500ml的VT和20次呼吸/分鐘的速度釋放氣霧劑。使用0.5％碳酸氫鈉溶液作為對照。
為了評價支氣管反應，可依據Abraham(1994)繪製卡巴膽鹼的累積濃度-反應曲線。抗原攻擊24小時後，可在開始治療之前和之後進行支氣管的活組織檢查。可依據Abraham(1994)進行支氣管活組織檢查。
還可依據Abraham(1994)進行肺泡巨噬細胞的體外粘著試驗，並計算粘著細胞的百分比。氣霧劑用下述方法製備測試化合物在0.5％碳酸氫鈉/鹽水(w/v)中的、濃度為30.0mg/mL的溶液A.製備0.5％碳酸鈉/鹽水貯備液100.0mL
步驟1.將0.5g碳酸氫鈉加到100mL容量瓶中。2.加入大約90.0mL鹽水並超聲直至溶解。3.用適量鹽水加至100.0mL並充分混合。B.製備30.0mg/mL測試化合物10.0mL
步驟1.將0.300g測試化合物加到10.0mL容量瓶中。2.加入大約9.7mL 0.5％碳酸氫鈉/鹽水貯備液。3.超聲處理直至測試化合物完全溶解。4.用適量0.5％碳酸氫鈉/鹽水貯備液加至10.0mL，並充分混合。
使用常規口服製劑，本發明化合物在該模型中也有活性。
實施例E同種移植物模型與炎性細胞滲入有關的同種移植物排斥是同種移植物長期存活的主要阻礙。細胞表面粘著分子在體外促進同種異體抗原的識別，並且對於體內淋巴細胞交換是至關重要的。以下描述可用於研究本發明化合物在體內控制同種移植物排斥的作用的模型。
下述方法描述在Coito等人，Transplantation(1998)65(6)699-706和Korom等人，Transplantation(1998)65(6)854-859中，二者均全文引入本發明以作參考。
按照Coito和Korom描述的方法，在該模型中使用體重大約為200-250g的雄性成年大鼠。Lewis大鼠用作得自Lewis X BrownNorway大鼠的心臟同種移植物的接受者。用標準微血管技術將心臟移植到腹部大血管中。
用在合適藥物載體中的測試化合物對移植物接受者給藥，從移植的當天起治療7天。劑量為0.3-30mg/kg/天。對照接受者僅接受藥物載體。
給大鼠實施安樂死，並按照Coito和Korom所述的方法分析其心臟同種移植物。
使用常規製劑，本發明化合物在該模型中有活性。
權利要求
1.治療患者中VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用含有可藥用載體和治療有效量的式Ia和/或Ib化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式Ia中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式Ib中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式Ia或Ib的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R3和R3′獨立地選自氫、異丙基、-CH2Z，其中Z選自氫、羥基、醯基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基取代的雜環基、環烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基，和R3與R3′連在一起形成選自＝CHZ的取代基，其中Z定義同上，條件是Z不是羥基或巰基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基和取代的雜環基；Q選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基，或者任選地R4與R1或R4與R2與它們所結合的原子連在一起形成雜芳基、取代的雜芳基、雜環基或取代的雜環基；W選自氮和碳；且W』選自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；X選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基和-NR″R″，其中各個R″獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；條件是(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
2.權利要求1的方法，其中R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺醯基氨基、氨基磺醯氧基、氨基磺醯基、氧磺醯基氨基、和氧磺醯基；x是0-4的整數；且R3′是氫。
3.權利要求2的方法，其中R3為下式所示基團 其中R9如權利要求2所定義。
4.權利要求3的方法，其中R9在該苯環的對位，且x是1-4的整數。
5.權利要求4的方法，其中R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環，R12選自雜環和取代的雜環，且Z選自-C(O)-和-SO2-。
6.權利要求5的方法，其中Z為-C(O)-。
7.權利要求6的方法，其中R9是-OC(O)NR11R11′。
8.權利要求6的方法，其中Q為-NR4-，其中R4如權利要求1所定義。
9.權利要求1的方法，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；環B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環；環C是吡啶或1，3，5-三嗪環，其中每一所述環被1-2個獨立地選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、滷素、羥基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、和取代的雜環；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；或者任選地，R4與環B、R4與R5、R4與R6、或R5與R6當中的一對與它們所結合的原子連在一起形成雜環或取代的雜環。
10.權利要求9的方法，其中所述化合物具有式IIa′、IIb′、或IIc′ 其中R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺醯基氨基、氨基磺醯氧基、氨基磺醯基、氧磺醯基氨基、和氧磺醯基；且x是0-4的整數；R4是氫或烷基；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基；雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；且R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環。
11.權利要求10的方法，其中所述化合物具有IIa″、IIb″、IIc″、或IId″ 其中A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺醯基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲醯基甲基亞磺醯基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基；R7選自氫、羥基、氯、和-NR30R31，其中R30是氫、烷基、取代的烷基、或鏈烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R8是-NR33R34，其中R33是氫、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、環烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、或取代的雜環)；或者R33和R34與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R39選自氫和烷基；R40選自烷基和取代的烷基；或者R39和R40與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；且R9是-OC(O)N(CH3)2，並且位於該苯基的4-位，b是1或2；且R5和R6如上所定義。
12.治療患者中VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用含有可藥用載體和治療有效量的式IVa和/或IVb化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式IVa中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式IVb中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式IVa或IVb的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R13選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；R14選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10鏈烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自苯基和Rx的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R13、R14與它們所連接的原子一起形成含有0-2個選自N、O和S的另外的雜原子的單環或二環；R15選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Rx的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R14、R15與它們所連接的碳一起形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環或二環；Ra選自Cy和選自Rx的基團；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc的取代基取代；Rc選自滷素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、雜芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；Rd和Re獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf和Rg獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任選被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rx選自-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；Ry選自Rx、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基、環烷基、雜環基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rx的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；W選自碳和氮；W』選自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X』選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；條件是(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式IVa和IVb中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
13.權利要求12的方法，其中R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的雜芳基或雜環基，其中所述雜芳基具有1-4個選自N、O、或S的雜原子，所述雜環基含有1-3個選自N、O、或S(O)n的雜原子，其中n為0-2。
14.權利要求13的方法，其中R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻吩、吡啶、嘧啶、1，3，5-三嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環。
15.權利要求14的方法，其中X』為-C(O)ORd。
16.權利要求15的方法，其中所述化合物具有式Va、Vb、或Vc 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R13、R14、R15、和X′如上所定義。
17.權利要求16的方法，其中所述化合物選自式Vb或Vc化合物。
18.治療患者中VLA-4介導的疾病的方法，該方法包括給所述患者施用含有可藥用載體和治療有效量的式VIa和/或VIb化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式VIa中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式VIb中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式VIa或VIb的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R23選自氫、可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代的Cy；R24選自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；R25選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ra′選自Cy、-ORd′、-NO2、滷素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)mNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Rb′選自Ra′、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc′的取代基取代；Rc′選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf′和Rg′獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh′選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ri′選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；X″選自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；條件是(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
19.權利要求18的方法，其中X″是-C(O)O Rd′。
20.權利要求19的方法，其中R24為-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氫。
21.權利要求20的方法，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R23、R24、R25、和X″如上所定義。
22.權利要求21的方法，其中所述化合物選自式VIIb或VIIc化合物。
23.權利要求1、12或18的方法，其中所述VLA-4介導的疾病是炎性疾病。
24.式Ia和Ib化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽 其中在式Ia中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式Ib中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式Ia或Ib的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺醯基氨基、氨基磺醯氧基、氨基磺醯基、氧磺醯基氨基和氧磺醯基，x是0-4的整數；R3′選自氫、異丙基、-CH2Z，其中Z是氫、羥基、醯基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基取代的雜環基、環烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、或取代的雜環基；Q選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基，或者任選地R4與R1或R4與R2與它們所結合的原子連在一起形成雜芳基、取代的雜芳基、雜環基或取代的雜環基；W選自氮和碳；且W』選自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；X選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基和-NR″R″，其中各個R″獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；條件是(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
25.權利要求24的化合物，其中R3為下式所示基團 其中R9和x如權利要求24所定義；並且R3′是氫。
26.權利要求25的化合物，其中R9在該苯環的對位；且x是1-4的整數。
27.權利要求26的化合物，其中R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環，R12選自雜環和取代的雜環，且Z選自-C(O)-和-SO2-。
28.權利要求27的化合物，其中Z為-C(O)-。
29.權利要求28的化合物，其中R9為-OC(O)NR11R11′。
30.權利要求28的化合物，其中Q是-NR4-。
31.權利要求23的化合物，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；環B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環；環C是吡啶或1，3，5-三嗪環，其中每一所述環被1-2個獨立地選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、滷素、羥基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、和取代的雜環；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；或者任選地，R4與環B、R4與R5、R4與R6、或R5與R6當中的一對與它們所結合的原子連在一起形成雜環或取代的雜環；且R3、R3′、Q和X如上所定義。
32.權利要求31的化合物，其中所述化合物具有式IIa』、IIb』、或IIc』 其中R4是氫或烷基；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基；雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；且A、B、R3、和X如上所定義。
33.權利要求32的化合物，其中所述化合物具有式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″ 其中A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺醯基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲醯基甲基亞磺醯基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基；R7選自氫、羥基、氯、和-NR30R31，其中R30是氫、烷基、取代的烷基、或鏈烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R8是-NR33R34，其中R33是氫、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、環烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、或取代的雜環)；或者R33和R34與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R39選自氫和烷基；R40選自烷基和取代的烷基；或者R39和R40與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；且R9是-OC(O)N(CH3)2，並且位於該苯基的4-位；b是1或2；且R5和R6如上所定義。
34.式IVa化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽 其中R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成單環雜芳基環，其中所述雜芳基在環中具有1-4個選自氮或硫的雜原子；或單環雜環基，其中所述雜環基在環中具有1-3個選自氮、氧、或S(O)n(其中n為0-2)的雜原子；並且其中所述雜芳基或雜環基環可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R13選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；R14選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10鏈烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自苯基和Rx的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R13、R14與它們所連接的原子-起形成含有0-2個選自N、O和S的另外的雜原子的單環或二環；R15選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Rx的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R14、R15與它們所連接的碳一起形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環或二環；Ra選自Cy和選自Rx的基團；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc的取代基取代；Rc選自滷素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、雜芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg、和CN；Rd和Re獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf和Rg獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任選被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rx選自-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；Ry選自Rx、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基、環烷基、雜環基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rx的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；W選自碳和氮；W』選自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X』選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；條件是(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)當R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成2-芳基嘧啶-4-基，且R14是氫時，則R15不是任選被羥基取代的具有1-6個碳原子的烷基；和(iii)當R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成5-芳基吡嗪-2-基，且R14是氫時，則R15不是4-羥基苄基。
35.權利要求34的化合物，其中R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成單環雜芳基或雜環基環，其中所述雜芳基在環中具有1-4個選自氮或硫的雜原子，且所述雜環基在環中具有1-3個選自氮、氧、或S(O)n的雜原子，其中n為0-2。
36.權利要求35的化合物，其中X是-C(O)ORd。
37.權利要求36的化合物，其中所述化合物是式Va、Vb、或Vc化合物 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R13、R14、R15、和X′如上所定義。
38.權利要求37的化合物，其中所述化合物選自式Vb或Vc化合物。
39.式VIa和VIb化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽 其中在式VIa中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式VIb中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式VIa或VIb的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R23選自氫、可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代的Cy；R24選自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；R25選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ra′選自Cy、-ORd′、-NO2、滷素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、 -CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Rb′選自Ra′、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc′的取代基取代；Rc′選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf′和Rg′獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh′選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ri′選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；X″選自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；條件是(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
40.權利要求39的化合物，其中X″是-C(O)Od′。
41.權利要求40的化合物，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氫。
42.權利要求41的化合物，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R23、R24、R25、和X″如上所定義。
43.權利要求42的化合物，其中所述化合物選自式VIIb或VIIc化合物。
44.選自下述的化合物N-(3-硝基噻吩-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1-苯基四唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1，3-二甲基-4-硝基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[1-乙基吡唑-5-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-苯基磺醯基噻吩-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(1，4-二苯基-1，2，3-三唑-5-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(1-苯基咪唑-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(6-溴吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(萘-1-基)吡啶-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(5-三氟吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{5-[[5-苯基羰基甲硫基-4-(3-三氟甲基苯基)]-1，2，4-三唑-3-基]吡啶-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(3，5-二硝基吡啶-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{3-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-[4-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-6-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苯基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(苄基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[(4-氯苄基)氨基)]-6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基]-4-[1-(苯基)乙基氨基)]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(環己基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(甲氧基乙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(氯苄基氨基)-4-(2-甲氧基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[4-(環己基甲基氨基)-6-(3-甲基異噁唑-5-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-[6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)]-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氯苄基氨基)-6-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-[2-(4-甲基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[2-(4-甲氧基苄基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-(1-苯基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(1-環己基乙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-6-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(呋喃-2-基甲基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氯苄基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-4-(3，4-亞甲二氧基苄基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基甲基氨基)-6-(呋喃-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-苄基-N-(2-丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(烯丙基)-N-(環戊基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(正丙基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)-苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-氰基乙基)-N-(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(乙基)-N-(3，4-二氯苄基)氨基]-4-(2-甲基丙基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲氧基乙基氨基)-6-[N，N-二(苄基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(環己基氨基)-6-[N-(苯基)-N-(吡啶-2-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N，N-二(2-甲氧基乙基)氨基]-4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(4-氨基磺醯基苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-甲基丙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(苄基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-1-基)乙基氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(呋喃-2-基甲基氨基)-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N，N-二-(正丙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-{N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(2-二甲基氨基乙基)氨基]-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)-6-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二-環己基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基-1-氨基甲醯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(乙基)-N-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(苄基)-N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-4-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-3-基甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(3，3-二苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-2-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N， N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-吡啶-3-基甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(吡啶-2-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-2-苯基丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-1(S)-苯基乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N，N-二甲基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基-1-氨基甲醯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基-2-(4-甲基苯基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-3-(咪唑-2-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(嗎啉-4-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(哌啶-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-2-(苯氧基)乙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(苄基)-N-(1-(S)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(苄基磺醯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-(R)-苯基-2-羧基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[N-(1-苯基-1-乙氧基羰基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[N-(苄基)-N-(1-羧基-2-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(4-(3，5-二氧代哌嗪-1-基磺醯基)苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N，N-二甲基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-(2-苯氧基乙基)氨基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-(R)-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-乙氧基羰基-1-苯基甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-羧基-3-苯基丙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-羧基-1-苯基乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-2-甲基丙基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-6-硝基苯並噻唑-2-基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-呋喃-2-基甲基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-1-苯基乙基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氯苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌啶-1-基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-4-氨基磺醯基苄基氨基)-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-苄基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-環戊基氨基)-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苄基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(5-乙基-2-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-苯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(3，4-亞甲二氧基苄基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-二苯基甲基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲基哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3，5-二甲基嗎啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(N-環己基氨基-6-(3，5-二甲基嗎啉-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-6-(4-環己基哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-甲基-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]-6-(3-甲基-哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[N-(2-(4-氨基磺醯基苯基)乙基)氨基]-6-(哌啶-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(1-苯基丙烯-1-基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(異丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(3-(R)甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-氯-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-羥基-6-(3-甲氧基羰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(2-乙氧基羰基哌啶-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-[2-(乙氧基羰基甲基)-3-氧代哌嗪-1-基]-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{4-(3-羧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)-1，3，5-三嗪-2-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基丙基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(4-甲基苯基磺醯基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(苄基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(甲基)-N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-甲基-2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[4-(2-嗎啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-{6-[N-(2-苯基乙基)氨基]嘧啶-4-基}-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸；N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸叔丁酯；N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲醯氧基)苯丙氨酸；N-(4-(N，N-二正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸；和它們的可藥用鹽。
45.藥物組合物，其中包含可藥用載體和治療有效量的式Ia和Ib化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽 其中在式Ia中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式Ib中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式Ia或Ib的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R9選自醯基、醯基氨基、醯氧基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺醯基氨基、氨基磺醯氧基、氨基磺醯基、氧磺醯基氨基和氧磺醯基，x是0-4的整數；R3′選自氫、異丙基、-CH2Z，其中Z是氫、羥基、醯基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基取代的烷基、羧基環烷基、羧基取代的環烷基、羧基芳基、羧基取代的芳基、羧基雜芳基、羧基取代的雜芳基、羧基雜環基、羧基取代的雜環基、環烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的環烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、或取代的雜環基；Q選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2、和-NR4-；R4選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基，或者任選地R4與R1或R4與R2與它們所結合的原子連在一起形成雜芳基、取代的雜芳基、雜環基或取代的雜環基；W選自氮和碳；且W』選自氮、碳、氧、硫、S(O)、和S(O)2；X選自羥基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯氧基、取代的鏈烯氧基、環烷氧基、取代的環烷氧基、環烯氧基、取代的環烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基和-NR″R″，其中各個R″獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；條件是(i)以IC50表示的式Ia或Ib化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式Ia和Ib中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
46.權利要求45的藥物組合物，其中R3為下式所示基團 其中R9和x如權利要求45所定義；並且R3′是氫。
47.權利要求46的藥物組合物，其中R9在該苯環的對位；且x是1-4的整數。
48.權利要求47的藥物組合物，其中R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環，R12選自雜環和取代的雜環，且Z選自-C(O)-和-SO2-。
49.權利要求48的藥物組合物，其中Z為-C(O)-。
50.權利要求49的藥物組合物，其中R9為-OC(O)NR11R11′。
51.權利要求49的方法，其中Q是-NR4-。
52.權利要求45的藥物組合物，其中所述化合物具有式IIa、IIb、或IIc 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2R5(其中R5是烷基、芳基、或取代的芳基)；環B形成1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑環；環C是吡啶或1，3，5-三嗪環，其中每一所述環被1-2個獨立地選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、滷素、羥基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、和取代的雜環；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；或者任選地，R4與環B、R4與R5、R4與R5、或R5與R6當中的一對與它們所結合的原子連在一起形成雜環或取代的雜環；且R3、R3′、Q和X如上述權利要求45中所定義。
53.權利要求52的藥物組合物，其中所述化合物具有式IIa』、IIb』、或IIc』 其中R4是氫或烷基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R9選自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基，和其中R11和R11′連在一起形成雜環或取代的雜環，R12選自雜環和取代的雜環，且Z選自-C(O)-和-SO2-；且A、B、R5、R6、和X如上所定義。
54.權利要求53的藥物組合物，其中所述化合物具有式IIa″、IIb″、IIc″、或IId″ 其中A是3-硝基噻吩-2-基、1-苯基四唑-5-基、1，5-二甲基-4-硝基吡唑-3-基、1-乙基吡唑-5-基、4-苯基磺醯基噻吩-3-基、1，4-二苯基吡唑-5-基、1-苯基咪唑-2-基、或5-苯甲醯基甲基亞磺醯基-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，4-三唑-3-基；R7選自氫、羥基、氯、和-NR30R31，其中R30是氫、烷基、取代的烷基、或鏈烯基；且R31是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、環烷基、或-SO2R32(其中R32是芳基或取代的芳基)；或者R30和R31與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R8是-NR33R34，其中R33是氫、烷基、取代的烷基、或芳基；且R34是烷基、環烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、或SO2R35(其中R35是取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、或取代的雜環)；或者R33和R34與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；R39選自氫和烷基；R40選自烷基和取代的烷基；或者R39和R40與它們所連的氮原子一起形成雜環或取代的雜環；且R9是-OC(O)N(CH3)2，並且位於該苯基的4-位；且R5和R6如上所定義。
55.藥物組合物，其中包含可藥用載體和治療有效量的式IVa化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽 其中R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成單環雜芳基環，其中所述雜芳基在環中具有1-4個選自氮或硫的雜原子；或單環雜環基，其中所述雜環基在環中具有1-3個選自氮、氧、或S(O)n(其中n為0-2)的雜原子；並且其中所述雜芳基或雜環基環可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R13選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中所述烷基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；R14選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10鏈烯基和Cy-C2-10炔基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自苯基和Rx的取代基取代；並且Cy可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R13、R14與它們所連接的原子一起形成含有0-2個選自N、O和S的另外的雜原子的單環或二環；R15選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Rx的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Ry的取代基取代；或者R14、R15與它們所連接的碳一起形成含有0-2個選自N、O和S的雜原子的3-7元單環或二環；Ra選自Cy和選自Rx的基團；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rb選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc的取代基取代；Rc選自滷素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、雜芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；Rd和Re獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；或者Rd和Re與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf和Rg獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中Cy可任選被C1-10烷基取代；或者Rf和Rg與它們所連接的碳一起形成含有O-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、和-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb的取代基取代；Ri選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc的取代基取代；Rx選自-ORd、-NO2、滷素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代基、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd、和-OP(O)(ORd)2；Ry選自Rx、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基C1-10烷基、雜芳基C1-10烷基、環烷基、雜環基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rx的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；m是1-2的整數；n是1-10的整數；W選自碳和氮；W』選自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；X』選自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORd)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；條件是(i)以IC50表示的式IVa或IVb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)當R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成2-芳基嘧啶-4-基，且R14是氫時，則R15不是任選被羥基取代的具有1-6個碳原子的烷基；和(iii)當R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成5-芳基吡嗪-2-基，且R14是氫時，則R15不是4-羥基苄基。
56.權利要求55的藥物組合物，其中R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、噻吩、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑環、1-氧代-1，2，5-噻二唑、1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑、吡啶或1，3，5-三嗪環。
57.權利要求56的藥物組合物，其中X是-C(O)ORd。
58.權利要求57的藥物組合物，其中所述化合物是式Va、Vb、或Vc化合物 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R13、R14、R15、和X′如上所定義。
59.權利要求58的藥物組合物，其中所述化合物選自式Vb或Vc化合物。
60.式VIa和VIb化合物、其對映體、非對映異構體、及其可藥用鹽的藥物組合物 其中在式VIa中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成芳基、環烯基、雜芳基或雜環基，其中在所述芳基、環烯基、雜芳基或雜環基中有至少5個原子，雜芳基和雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜芳基或雜環基是單環；在式VIb中，R1和R2與它們所分別結合的碳原子和W′連在一起形成環烷基、環烯基或雜環基，其中在所述環烷基、環烯基或雜環基中有至少5個原子，雜環基任選含有或另外含有1-3個選自氧、氮和硫的雜原子，並且所述雜環基是單環；並且其中所述式VIa或VIb的芳基、環烷基、環烯基、雜芳基或雜環基可任選在能被取代的任一環原子上被1-3個選自下述基團的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、醯基、醯基氨基、硫代羰基氨基、醯氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基醯基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、滷素、羥基、硝基、氧代基、羧基、環烷基、取代的環烷基、胍基、胍基碸、巰基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、環烷硫基、取代的環烷硫基、雜芳硫基、取代的雜芳硫基、雜環硫基、取代的雜環硫基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基、取代的雜環基、環烷氧基、取代的環烷氧基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環氧基、取代的雜環氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基；-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-雜芳基、-OS(O)2-取代的雜芳基、-OS(O)2-雜環基、-OS(O)2-取代的雜環基、-OSO2-NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基；-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-雜芳基、-NRS(O)2-取代的雜芳基、-NRS(O)2-雜環基、-NRS(O)2-取代的雜環基、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-雜芳基、-NRS(O)2-NR-取代的雜芳基、-NRS(O)2-NR-雜環基、-NRS(O)2-NR-取代的雜環基，其中R是氫或烷基；-N[S(O)2-R』]2和-N[S(O)2-NR』]2，其中各個R』獨立地選自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環基和取代的雜環基；R23選自氫、可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代的C1-10烷基、和可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代的Cy；R24選自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10鏈烯基、Ar1-Ar2-C2-10炔基，其中Ar1和Ar2獨立地為芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；烷基、鏈烯基和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；R25選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、雜芳基、和雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ra′選自Cy、-ORd′、-NO2、滷素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3、和-OF3；其中Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Rb′選自Ra、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、雜芳基-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基可任選被獨立地選自Rc′的取代基取代；Rc′選自滷素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羥基、CF3和芳氧基；Rd′和Re′獨立地選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、Cy、和Cy-C1-10烷基，其中烷基、鏈烯基、炔基和Cy可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；或者Rd′和Re′與它們所連接的原子一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的另外的雜原子的5-7元雜環；Rf′和Rg′獨立地選自氫、C1-10烷基、Cy、和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′與它們所連接的碳一起形成含有0-2個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子的5-7元環；Rh′選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、雜芳基、雜芳基C1-10烷基、或-SO2Ri；其中烷基、鏈烯基、和炔基可任選被1-4個獨立地選自Ra′的取代基取代；並且芳基和雜芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rb′的取代基取代；Ri′選自C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、和芳基；其中烷基、鏈烯基、炔基和芳基分別可任選被1-4個獨立地選自Rc′的取代基取代；Cy是環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基；X″選自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；條件是(i)以IC50表示的式VIa或VIb化合物對VLA-4的結合親和力為約15μM或更低；和(ii)在式VIa和VIb中，R1和R2不與它們所分別結合的碳原子和W連在一起形成取代或未取代的噠嗪環。
61.權利要求60的藥物組合物，其中X″是-C(O)ORd′。
62.權利要求61的藥物組合物，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1，且R25是氫。
63.權利要求62的藥物組合物，其中所述化合物具有式VIIa、VIIb、或VIIc 其中環A選自吡咯、吡唑、咪唑、嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、和噻吩，其中每一所述吡咯、吡唑、咪唑、和噻吩環被1-3個取代基取代，並且每一所述嘧啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、和四唑環被1-2個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、烷氧基、滷素、硝基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環、取代的雜環、和-SO2Ra(其中Ra是烷基、芳基、或取代的芳基)；R5選自烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基、取代的芳基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、雜芳基和取代的雜芳基；R6選自氫、烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、和-SO2R10，其中R10選自烷基、取代的烷基、環烷基、取代的環烷基、環烯基、取代的環烯基、雜環基、取代的雜環基、芳基、取代的芳基、雜芳基、和取代的雜芳基；R7選自氫、滷素、羥基、取代的氨基、雜環、和取代的雜環；R8選自取代的氨基、雜環、和取代的雜環；b是1或2；且R23、R24、R25、和X″如上所定義。
64.權利要求63的藥物組合物，其中所述化合物選自式VIIb或VIIc化合物。
65.結合生物樣本中的VLA-4的方法，所述方法包括將生物樣本與權利要求21、30、34或39的化合物在其中所述化合物結合VLA-4的條件下接觸。
全文摘要
本發明公開了結合VLA－4的化合物(Ia或Ib)。其中一些化合物還能抑制白細胞粘著,特別是VLA－4介導的白細胞粘著。這樣的可用於治療哺乳動物患者例如人中的炎性疾病,諸如哮喘、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、AIDS－痴呆、糖尿病、炎性腸病、類風溼關節炎、組織移植、腫瘤轉移和心肌缺血。本發明化合物還可用於治療炎性腦病諸如多發性硬化。
文檔編號C07D237/02GK1346350SQ00804498
公開日2002年4月24日 申請日期2000年1月21日 優先權日1999年1月22日
發明者A·W·康拉迪, M·A·普雷斯, E·D·索塞特, S·艾什威爾, D·薩蘭塔基斯, G·S·威爾馬克, A·克拉夫特, C·希姆科, R·W·蘇利文, C·J·索裡斯, K·S·利, C·M·塔比 申請人:依蘭製藥公司, 美國家庭用品公司

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