阿黴素鍵合藥及其製備方法
2023-08-03 00:30:11 1
專利名稱：阿黴素鍵合藥及其製備方法
技術領域：
本發明涉及高分子藥物技術領域，尤其涉及阿黴素鍵合藥及其製備方法。
背景技術：
阿黴素，又名羥柔紅黴素、羥正定黴素、多柔比星或ADR，是一種蒽環抗生素類廣譜抗腫瘤藥物，是細胞周期非特異性藥，對S期作用最強，對M、G1和G2期也有作用，其作用機制是嵌入DNA分子、破壞核酸結構從而抑制生物大分子的合成。阿黴素主要用於治療急性白血病、惡性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌、食道癌、宮頸癌、膀胱癌、睪丸癌、甲狀腺癌、軟組織腫瘤、骨肉瘤和神經母細胞癌等。目前，阿黴素最主要的臨床給藥方式是靜脈滴注，然而靜脈滴注後藥物會迅速分布全身，從而缺少對腫瘤組織的靶向，能達到腫瘤部位並發揮療效的阿黴素比例很低，致使其生物利用度不高，效率低下。因此，臨床需頻繁給藥，從而對身體 的正常組織和器官造成較大的毒副作用。為解決阿黴素在臨床上存在的問題，阿黴素新劑型的開發一直是研究者研究的熱點。其中納米尺度的藥物傳輸系統的研究發展較為迅速，包括脂質體，聚合物納米顆粒，膠束等。其中，由兩親性嵌段共聚物或接枝共聚物製備而成的膠束成為藥物載體的研究重點。膠束包載藥物的方式主要分為兩種，一種是物理包載，一種是化學鍵合。其中，化學鍵合由於藥物包載方式更穩定、藥物釋放過程更持續以及藥物釋放時間更長久而獲得了更廣泛的研究。公開號為CN101234204A的中國專利公開了一種高分子阿黴素鍵合藥，在聚乙二醇在溶劑和催化劑的作用下進行脂肪族環酯的開環聚合反應，得到聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物；再將該嵌段共聚物的端羥基轉化為端羧基，在縮合劑的作用下與阿黴素進行醯胺化反應，得到高分子阿黴素鍵合藥；公開號為CN101234205A的中國專利公開了一種具有靶向功能的高分子阿黴素鍵合藥，由兩種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合組裝而成，第一種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乳酸鏈端連接有阿黴素，第二種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的聚乙二醇鏈端連接有乳糖，阿黴素受聚乙二醇和聚乳酸的雙重保護，具有緩釋功能；乳糖具有靶向功能，能夠實現阿黴素的靶向輸送。但是，上述兩種阿黴素鍵合藥均存在連結的化學鍵過於穩定、載藥量低、阿黴素的釋放缺乏智能性等問題。Biomaterials(Vol. 31，pl360-1371,2010)公開了一種在聚醯胺-胺樹枝狀高分子的表面氨基上鍵合聚乙二醇單甲醚和順-3-羧基戊烯二酸酐修飾的羧基化阿黴素，從而得到的高分子阿黴素鍵合藥，該鍵合藥在酸性條件下，在腫瘤組織和細胞內能夠快速釋放，從而實現藥物釋放的智能性，但是該阿黴素鍵合藥所使用的載體材料為聚醯胺-胺樹枝狀高分子，其製備過程繁瑣、生物相容性差，不利於阿黴素鍵合藥的實際應用。
發明內容
有鑑於此，本發明要解決的技術問題在於提供阿黴素鍵合藥及其製備方法，本發明提供的阿黴素鍵合藥製備過程簡單、生物相容性較好、可以實現在腫瘤部位的聚集，且具有pH值響應性及主動靶向功能。本發明提供了阿黴素鍵合藥，包括具有式(I)結構的第一重複單元、式(II)結構的第二重複單元、式(III)結構的第三重複單元和式(IV)結構的第四重複單元
權利要求
1.阿黴素鍵合藥，包括具有式(I)結構的第一重複單元、式(II)結構的第二重複單元、式(III)結構的第三重複單元和式(IV)結構的第四重複單元
2.根據權利要求I所述的阿黴素鍵合藥，其特徵在於，O.15 ( h/(h+i+j+k) ( O. 3，O. 10 ( i/(h+i+j+k) ( O. 20，O. 10 ( j/(h+i+j+k)彡 0· 20。
3.根據權利要求I所述的阿黴素鍵合藥，其特徵在於，所述阿黴素鍵合藥的數均分子量為 6000 100000。
4.阿黴素鍵合藥的製備方法，包括以下步驟 葡聚糖、羧基化阿黴素衍生物、具有式(V)結構的乳糖酸和具有式(VI)結構的葉酸與1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·鹽酸鹽和4- 二甲氨基吡啶在有機溶劑中反應，得到阿黴素鍵合藥，所述羧基化阿黴素衍生物具有式(VII-a)、式(VII-b)、式(VII-C)或式(VII-d)結構
5.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述羧基化阿黴素衍生物、乳糖酸、葉酸與葡聚糖主鏈上葡萄糖重複單元的摩爾比為(2 30) : (0^30) (0^30) :100。
6.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述羧基化阿黴素衍生物、乳糖酸、葉酸與葡聚糖主鏈上葡萄糖重複單元的摩爾比為(8 25) : (5^25) (5^25) :100。
7.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述葡聚糖的分子量為6000 100000。
8.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑為二甲基亞碸。
9.根據權利要求4所述的製備方法，其特徵在於，所述羧基化阿黴素衍生物按照以下方法製備 阿黴素·鹽酸鹽、酸酐和三乙胺在有機溶劑中反應，得到羧基化的阿黴素衍生物；所述酸酐選自1，2- 二羧基環己烯酸酐、丁二酸酐、2，2，3，3-四甲基丁二酸酐和順-3-羧基戊烯二酸酐中的一種。
10.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，所述阿黴素 鹽酸鹽、酸酐和三乙胺的摩爾比為I: (O. 5 2): (O. 5 2)。
全文摘要
本發明提供了阿黴素鍵合藥，包括具有式(I)結構的第一重複單元、式(II)結構的第二重複單元、式(III)結構的第三重複單元和式(IV)結構的第四重複單元。本發明還提供了阿黴素鍵合藥的製備方法。本發明以葡聚糖、羧基化阿黴素衍生物、乳糖酸和葉酸為原料發生縮合反應得到阿黴素鍵合藥。其中，乳糖酸和葉酸具有主動靶向功能，本發明提供的阿黴素鍵合藥可通過增強的滲透和滯留效應及主動靶向功能實現藥物在腫瘤部位的聚集。同時，本發明提供的高分子阿黴素鍵合藥具有pH響應性，通過醯胺鍵鍵合在高分子藥物上的阿黴素在腫瘤組織或腫瘤細胞內的pH值條件下可以快速釋放，從而增強藥物效果。
文檔編號A61P35/00GK102935237SQ201210512758
公開日2013年2月20日 申請日期2012年12月4日 優先權日2012年12月4日
發明者莊秀麗, 丁建勳, 張建成, 陳學思 申請人:中國科學院長春應用化學研究所