一種貝美前列素滴眼劑及其製備方法

2023-08-03 09:48:21 2

專利名稱：一種貝美前列素滴眼劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，涉及新的前列腺素類抗青光眼藥物製劑，具體地說是一種含貝美前列素的滴眼劑及其製備方法。
背景技術：
青光眼是一類眼內壓(IOP)過高引起視神經損害的眼病，是全球第二大致盲眼病、不可逆性盲最主要的原因。目前青光眼治療旨在降低I0P，而高效、無副作用的新型藥物前列腺素衍生物的問世，為青光眼患者帶來了福音。前列腺素類藥物以良好的降眼壓效果和卓越的安全性而越來越受到患者的歡迎，目前國內已上市的前列腺素類藥物包括拉坦前列素、曲伏前列素和貝美前列素。 貝美前列素(Bimatoprost)是一種合成的前列腺素結構類似物，具有降低眼內壓活性的活性。它的化學名稱為(Z) -7- [ (IR, 2R, 3R, 5S) _3，5_ 二羥基 _2 [ (IE, 3S) -3-羥基 ~5~ 苯基-I-戊烯基]環戊基]-5-N-乙基庚烯醯胺。貝美前列素是第二代前列素類抗青光眼藥物，在國外已成為一線抗青光眼製劑。與拉坦前列素和曲伏前列素不同，它是一種合成的前列醯胺，選擇性地模擬了天然存在的前列醯胺的作用，具有雙重降壓機制，能通過增加房水經小梁網及葡萄鞏膜兩條外流途徑降低眼壓。國外臨床研究顯示，每天滴一次(晚上)貝美前列素，可以降低眼壓7 8mmHg。首次滴用約4小時後眼壓開始降低，約於8 12小時之內作用達到最大。國外已有文獻報導貝美前列素的平均降眼壓效果可達30%以上，與噻嗎心安相比，降眼壓作用具有顯著差異。與拉坦前列素相比，無論是青光眼、正常眼壓青光眼還是高眼壓症患者，貝美前列素降眼壓幅度更大；最新的國外研究顯示對於剝脫性青光眼的日間眼壓控制，貝美前列素也比拉坦前列素具有更好的效果。與曲伏前列素相比，貝美前列素也提供了更好的降眼壓效果，有更多的患者通過使用貝美前列素能達到較低的靶眼壓。貝美前列素的給藥途徑為滴眼給藥，貝美前列素滴眼液於2006年在美國上市,商品名為Lumigan滴眼液，其公開的處方為貝美前列素0. 03%，苯扎氯銨(防腐劑)0. 005%,輔料為氯化鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸。如其附帶的說明書所述，該市售滴眼液的PH為
6.8-7. 8，滲透壓為 290m0smol/kg。眾所周知，滴眼液的配製過程一般為配液-過濾-灌裝，其中過濾是0. 22微米的無菌過濾，且是必須步驟。貝美前列素是難溶性藥物，原有處方中的苯扎氯銨除作為防腐劑夕卜，由於其本身也是一種表面活性劑，所以可以起到部分增溶的作用，但是該增溶作用對貝美前列素是遠遠不夠的，因為貝美前列素在水中幾乎不溶。因此在這種市售貝美前列素滴眼液的製備過程中十分容易被濾膜截留或吸附，導致過濾之後含量下降。解決上述問題的現有技術為根據過濾後的含量增加初始的投料量，如130%投料，過濾後得到100%含量的藥液。
但是隨之出現的問題是浪費原料。貝美前列素原料由於合成不易，十分昂貴，上萬元一克，增加投料量會大大增加生產成本。同時貝美前列素的含水溶液也不穩定，特別是在對光照和熱的環境下更加不穩定。貝美前列素的含水溶液隨時間的推移會產生一定的降解雜質，降解雜質的存在會影響該製劑的毒理學特性。因此，本領域中急需一種穩定性提高的貝美前列素滴眼劑，以及能夠降低生產成本的貝美前列素滴眼劑的方法。

發明內容
本發明的目的是提供一種穩定的含貝美前列素的滴眼劑及其製備方法，以達到安全、有效治療青光眼的目的。為了達到上述目的，本發明的發明人經過大量研究發現，在貝美前列素眼用製劑 中加入非離子表面活性劑可以大大提高其溶解性，能夠解決製備過程中原料浪費的問題。同時，我們也發現，與公開的處方比較，加入非離子表面活性劑，提高了貝美前列素眼用製劑的穩定性。加入非離子表面活性劑提高其溶解性的有益效果見實施例6。加入非離子表面活性劑的提高了穩定性的有益效果見實施例7。本發明一方面提供了一種含貝美前列素的眼用製劑組合物，所述組合物包括治療有效量的貝美前列素、非離子表面活性劑和藥學上可接受的載體。本發明所述貝美前列素的用量為0. 001-0. 5% (w/v)，最好為0. 03% (w/v)。本發明所述非離子表面活性劑包括聚氧乙烯型非離子表面活性劑和多元醇型非離子表面活性劑，較好為聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、聚山梨酯80、聚乙二醇-硬脂酸酯及其組合。在本發明的一個優選實例中，所述非離子表面活性劑的用量為0.001-10% (w/v),較好為 0. 01_6*% (w/v)。在本發明中，所述藥學上可接受的載體在本領域中是常規的，所述藥學上可接受的載體包括但不限於一種或多種等滲調節劑、PH調節劑、抑菌劑和溶劑的組分。在本發明所述眼用製劑的劑型是眼用凝膠或者滴眼液，較好的，所述眼用製劑的劑型是滴眼液。在本發明中，所述等滲調節劑是本領域製劑中的常用組分，可選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、甘油、丙二醇、硼酸緩衝液或磷酸緩衝液及其混合、硼砂或者硝酸鈉中的任意一種或多種任意比例的混合物。優選滲透壓調節劑為氯化鈉、葡萄糖、或者二者混合物，或硼酸緩衝液或磷酸緩衝液的組合。更優選滲透壓調節劑為氯化鈉與硼酸緩衝液或磷酸緩衝液的組合在本發明的優選實例中，所述等滲調節劑是氯化鈉，含量為0. 3-0. 6% (w/v)和緩衝液0. 5-1. 5% (w/v)的組合；最優選地，所述等滲調節劑為0. 5% (w/v)的氯化鈉與0. 8%(w/v)磷酸緩衝液或與I. 2% (w/v)硼酸緩衝液的組合。所述緩衝液優選I. 0-1. 5% (w/v)的硼酸緩衝液(以硼酸和硼砂重量和佔組合物總重量百分數計)或含量為0. 8-1. 2% (w/v)的磷酸緩衝液(以磷酸氫二鈉和檸檬酸的重量和佔組合物總重量百分數計)。優選地，緩衝液為含硼酸I. 15%，硼砂0.05% (w/v)的硼酸緩衝液；或是含磷酸氫二鈉0.75%，檸檬酸0.05% (w/v)的磷酸緩衝液，以所述組合物的重量計。所述的抑菌劑是本領域製劑中的常用組分，可選自對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水楊酸、三氯叔丁醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨、硫柳汞或苯氧乙醇中的任意一種或多種任意比例的混合物。優選地抑菌劑為對羥基苯甲酸乙酯與對羥基苯甲酸丙酯混合物，含量為0.01-0. 04% (w/v)、苯扎氯銨，含量為
0.005-0.01% (w/v)或苯扎溴銨含量為0.015-0.05% (w/v)。更優選地，所述抑菌劑選自
0.03% (w/v)對輕基苯甲酸乙酯與對輕基苯甲酸丙酯混合物,0. 005% (w/v)苯扎氯銨,或是0.01% (w/v)苯扎溴銨。所述的滴眼劑水溶液的pH值為5. 0 9. O。優選pH值為6. 0 8. O。所述PH調 節劑選自本領域製劑中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業內的常規考慮。所述PH調節劑可選擇氫氧化鈉和/或鹽酸、枸櫞酸、硫酸、枸櫞酸鈉、三乙醇胺及其混合物。優選地，所述PH調節劑選自鹽酸或氫氧化鈉。本領域中已知的，需要經常使用緩衝液將PH值調整到一個所需的適於眼用的範圍。已知許多包括無機酸鹽的緩衝液，如醋酸緩衝溶液、硼酸緩衝液、巴氏硼酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝溶液、沙氏磷酸鹽緩衝溶液、吉斐氏緩衝液或枸櫞酸緩衝液。所述的溶劑選自本領域製劑中的常用組分，其選擇和含量皆可遵循業內的常規考慮。優選地，所述溶劑選自生理鹽水和/或注射用水。此外，本發明製劑還可以包含眼用製劑中的其他常用組分，例如增稠劑或粘度增強劑、膨脹劑、抗氧劑、金屬絡合劑等。一種在眼用組合物中常用的賦形劑為粘度增強劑或增稠劑。使用增稠劑可出於各種原因，包括從改良製劑形式以方便給藥，到增加與眼球接觸以提高生物利用度。粘度增強劑可以包括含親水基團的聚合物，親水基團如單糖、多糖、環氧乙烷基團、羥基基團、羧酸或其他帶電官能團。並非為了限制本發明的範圍，一些有用的粘度增強劑的實例為甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇和聚乙二醇。膨脹劑可選自甘露醇、山梨醇或木糖醇中的任意一種或多種任意比例的混合物。抗氧劑可選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、維生素C、維生素E、卵磷脂或胺基酸中的任意一種或多種任意比例的混合物。金屬絡合劑可選自乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、酒石酸、磷酸、或二巰乙基甘氨酸中的任意一種或多種任意比例的混合物。優選金屬絡合劑為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙二胺四乙酸二鈉鈣與乙二胺四乙酸二鈉鈣混合物。本發明的貝美前列素眼用製劑組合物還可製備成各種藥學上可接受的劑型。優選地，所述組合物的劑型是眼用凝膠或滴眼液。更優選地，所述組合物的劑型是滴眼液。本發明的製備方法是將非離子表面活性劑溶於注射用水中，加入貝美前列素，攪拌、加熱使溶解；另取滲透壓調節劑、抑菌劑、緩衝液和或增粘劑等其他藥學上可接受的載體溶解於煮沸的注射用水中，攪拌使溶解；冷卻至室溫後將兩液合併，過濾，用注射用水稀釋至配製全量，調節PH值至6. 5 8. 0，通過0. 22 y m微孔濾膜過濾，無菌灌裝於塑料眼藥水瓶中，即得。本發明的產品的包裝可以採取多劑量包裝，如2. 5ml/支，也可以採取單劑量包裝，如0. 4ml/支，每支用完即棄，其中單劑量包裝可根據需要添加或不添加防腐劑。
依據本發明的製備方法製備得到的一種貝美前列素滴眼劑，製備工藝合理，易於操作，同時能使其產生的雜質明顯降低，穩定性增加，不僅有益於提高產品質量，而且還能提聞療效。
具體實施例方式通過以下具體實施方式
進一步說明，這些實例只是為如何製造和使用本發明物提供了方向和指導，並不意在以任何方式限制本發明的範圍。實施例I處方
權利要求
1.一種貝美前列素滴眼劑，該滴眼劑含有貝美前列素為活性成分，其特徵在於其還含有非離子表面活性劑和藥學上可接受的載體。
2.如權利要求I所述的貝美前列素滴眼劑，其特徵在於所述貝美前列素的用量為0.001-0. 5% (w/v)。
3.如權利要求I所述的貝美前列素滴眼劑，其特徵在於所述非離子表面活性劑為聚氧乙烯型非離子表面活性劑和多元醇型非離子表面活性劑。
4.如權利要求3所述的貝美前列素滴眼劑，其特徵在於所述非離子表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯請化蓖麻油40、聚氧乙烯蓖麻油35、聚山梨酯80、聚乙二醇、硬脂酸酯、聚乙二醇-硬脂酸酯組合。
5.如權利要求4所述的貝美前列素滴眼劑，其特徵在於，所述非離子表面活性劑的用量為 0. 001-10% (w/v)。
6.如權利要求I所述的貝美前列素滴眼劑，其特徵在於所述藥學上可接受的載體包括一種或多種等滲調節劑、PH緩衝劑、防腐劑和溶劑的組分。
7.如權利要求I所述的貝美前列素滴眼劑，其特徵在於所述滴眼劑的劑型是眼用凝膠或滴眼液。
8.一種製備如權利要求7所述的貝美前列素滴眼液的方法，其特徵在於該方法包括以下步驟 (1)稱取非離子表面活性劑溶於注射用水中，加入貝美前列素，攪拌、加熱使溶解； (2)另取滲透壓調節劑、抑菌劑、PH緩衝劑、增粘劑等其他藥學上可接受的載體溶解於煮沸的注射用水中，攪拌使溶解； (3)冷卻至室溫後將兩液合併，過濾，用注射用水稀釋至配製全量； (4)調節pH值至6.5 8. 0，通過0. 22 y m微孔濾膜過濾，無菌灌裝於塑料眼藥水瓶中，即得。
9.一種製備如權利要求8所述的貝美前列素滴眼液的方法，其特徵在於該方法是 處方
全文摘要
本發明一方面提供了一種貝美前列素組合物，所述組合物包括治療有效量的貝美前列素、非離子表面活性劑和藥學上可接受的載體；本發明還提供了一種製備所述貝美前列素組合物的方法；本發明的貝美前列素組合物可解決貝美前列素在製備過程中溶解性低的問題，同時可提高貝美前列素在高溫下的穩定性，減少有關物質的形成。
文檔編號A61K47/44GK102716074SQ20121021545
公開日2012年10月10日 申請日期2012年6月28日 優先權日2012年6月28日
發明者喬春蓮, 於豔春, 楊波, 沈恆, 耿海明 申請人:武漢武藥科技有限公司