天然產物SalvianolicAcidF的新合成方法與流程
2023-07-09 06:56:46 2
本發明涉及天然產物中間體的合成方法，具體地指一種天然產物salvianolicacidf的新合成方法。
背景技術：
陳政雄等人於20世紀80年代，在丹參水溶性成分進行系統研究的時候，應用各種色譜技術從丹參中的水溶性成分中分離到十幾種丹酚酸類化合物，其中包括salvianolicacidf。藥理活性表明，salvianolicacidf具有顯著的抗氧化、抗血栓、抗肝纖維化和防治糖尿病及併發症等作用。其良好的藥理活性和生物活性，吸引了合成化學家、生物學家及藥理學家的極大興趣。salvianolicacidf的化學結構如下：
丹酚酸類化合物多數是由丹參素與其他有機酸類化合物結合而成。如丹酚酸a(salvianolicacida)就是由一分子丹參素與兩分子咖啡酸綜合而成。目前文獻報導的丹酚酸類化合物的的合成方法有多種，其中salvianolicacidf或其類似物的的合成報導只有：①黎蓮娘等人於1996年在chinesechemicalletters上發表的題為synthesisoftetramethylsalvianolicacidfandtrimethylprzewalskinicacida的學術論文。②cotelle等人於1999年在tetrahedron上發表題為thetotalsynthesisofsalvianolicacidf的學術論文。仔細分析對比不難發現，已報導的關於天然產物salvianolicacidf的路線設計和合成方法，均是採用有機合成中經典的常規反應，且其合成路線在設計時採用的是單線合成，這樣會大大降低合成路線的總產率。其中有些反應存在原料來源不易得，反應速率較慢，收率低，副反應多，不穩定且重複性不好等問題。
技術實現要素：
本發明的目的就是要克服現有合成方法存在原料來源不易得，收率低等問題，旨在提供一條全新的天然產物salvianolicacidf的合成方法。
本發明以廉價易得的4-甲基兒茶酚，鄰香草醛等為原料，經羥基保護，自由基反應，溴化，wittig反應，hwe反應，甲酯水解，羥基脫保護等過程得到目標分子。整個合成路線的設計獨特新穎，其反應過程原料易得，條件溫和，速率快，副反應較少，操作簡便，穩定性和重複性好，為salvianolicacidf的合成提供了一條全新的合成工藝路線，有利於實現今後的小試和中試放大，進而實現工業化和產業化生產。
為實現上述目的，本發明所設計的天然產物salvianolicacidf的新合成方法，其特別之處在於，包括如下步驟：
1)以式8化合物4-甲基兒茶酚為原料，先經羥基保護，再進行甲基自由基反應後與三苯基膦反應，得到式7磷鎓鹽；
2)以式6化合物鄰香草醛為原料，經過五步簡單的反應，即羥基保護，溴化，羥基脫保護，羥基的甲基保護脫除，再羥基保護，得到式5化合物；
3)由式5化合物與式7磷鎓鹽經wittig反應後，在正丁基鋰作用下，鋰滷交換，生成的負離子與n,n-二甲基甲醯胺反應，得到式3化合物；
4)式3化合物和式4磷酸酯在hwe人名反應的條件下合成，得到式2化合物；
5)式2化合物通過羥基脫保護，甲酯水解後得到終產物1，即salvianolicacidf；
反應式如下：
本發明步驟1)中，羥基保護反應的條件為：在0℃時，將4-甲基兒茶酚溶於n,n-二甲基甲醯胺中，氮氣保護下，加入咪唑和叔丁基二甲基氯矽烷，然後升至常溫，攪拌過夜，經分離提純後得式9化合物。
本發明步驟1)中，甲基自由基反應的條件為：式9化合物溶於四氯化碳中，氮氣保護下，加入n-溴代丁二醯亞胺和偶氮二異腈，回流1小時後，點板檢測反應至完全結束，經分離提純後得式7化合物。
本發明步驟2)中，第一次羥基保護的條件為：在0℃時，氮氣保護下將鄰香草醛和催化量的4-二甲氨基吡啶溶解在二異丙基乙基胺，加入醋酸酐，然後升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結束，經分離提純後得式10化合物。
本發明步驟2)中，羥基的甲基保護脫除的條件為：在0℃時，氮氣保護下，式12化合物溶於乾燥的二氯甲烷中，將三溴化硼溶於乾燥的二氯甲烷中，再將此混合液緩慢加入至反應液當中，溫度升至常溫，攪拌2小時，點板檢測至反應完全結束，經分離提純後，得式13化合物。
本發明步驟2)中，再羥基保護的條件為：在0℃時，式13化合物溶於乾燥的n,n-二甲基甲醯胺，氮氣保護下加入三乙胺，4-二甲氨基吡啶和叔丁基二甲基氯矽烷，溫度升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結束，經分離提純後，得式5化合物。
本發明步驟3)中，wittig反應的條件為：在-78℃時，將式7磷鎓鹽溶於乾燥的四氫呋喃，氮氣保護下加入正丁基鋰，攪拌30分鐘後，將式5化合物溶於40ml乾燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，並在該溫度下攪拌2小時，點板檢測至反應完全反應結束，經分離提純後，得式14化合物。
本發明步驟3)中，鋰滷交的條件為：在-78℃時，將式14化合物溶於乾燥的四氫呋喃中，氮氣保護下加入正丁基鋰，攪拌30分鐘後，將n,n-二甲基甲醯胺溶於乾燥的四氫呋喃，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌3小時，點板檢測至反應完全結束，經分離提純後，得式3化合物。
本發明步驟4)中，hwe人名反應的條件為：在0℃時，將式4磷酸酯溶於乾燥的四氫呋喃中，氮氣保護下加入乾燥的氫化鈉，攪拌30分鐘，然後將溫度升至4℃，將式3化合物溶於4ml乾燥的四氫呋喃，再將此混合液緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌過夜，點板檢測至反應完全結束，經分離提純後，得式2化合物。
本發明步驟5)中，羥基脫保護，甲酯水解的條件為：在0℃時，將式2化合物溶於乾燥的吡啶中，氮氣保護下加入三乙胺氫氟酸鹽，溫度升高至常溫，攪拌6小時，點板檢測至反應完全結束，經分離提純後，得終產物。
本發明的有益效果在於：本發明的合成路線設計獨特新穎，最突出的特點在於首次將成熟的hwe人名反應應用於salvianolicacidf的全合成中。合成設計採用了匯聚合成的方式，避開了常規的單線合成策略，這使得反應總產率大大提升，同時也降低了合成成本，節約合成時間。該合成路線設計具有新穎合理，原料價廉易得，操作工藝簡便，反應條件溫和，副反應少，收率高且重複性好等優點。
具體實施方式
為了更好地解釋本發明，以下結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發明，並不用於限定本發明。
實施例1
1)以式8化合物4-甲基兒茶酚為原料，先經羥基保護，再進行甲基自由基反應後與三苯基膦反應，得到式7磷鎓鹽：
在0℃時，將4-甲基兒茶酚(5.0g，40.28mmol)溶於n,n-二甲基甲醯胺(dmf)中，氮氣保護下，加入咪唑(13.7g，201.39mmol)和叔丁基二甲基氯矽烷(tbscl)(18.2g，120.83mmol)，然後升至常溫，攪拌過夜。點板監測反應至完全結束，之後，用冰水淬滅反應，然後用二氯甲烷萃取(3×150ml)，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後，經色譜柱分離得式9化合物14.20g，收率99％。
式9化合物(14.2g，40.27mmol)溶於四氯化碳(80ml)中，氮氣保護下加入n-溴代丁二醯亞胺(nbs)(7.88g，44.29mmol)和偶氮二異腈(0.979g，6.04mmol)，回流1小時後，點板檢測反應至完全結束，加冰水淬滅反應，然後用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑後，加80ml乙腈溶解，再加入三苯基膦(15.84g，60.41mmol)，回流45分鐘後，將溶劑減壓濃縮，再加甲苯洗滌，過濾後得式7化合物為白色粉末(15.95g)，兩步反應總產率70％。
2)以式6化合物鄰香草醛為原料，經過五步簡單的反應，即羥基保護，溴化，羥基脫保護，羥基的甲基保護脫除，再羥基保護，得到式5化合物：
在0℃時，氮氣保護下將鄰香草醛(10.01g，65.72mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.80g，7.89mmol)溶解在二異丙基乙基胺(32.86ml)，加入醋酸酐(8.07ml，85.44mmol)，然後升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結束。加2n的hcl溶液100ml，再加二氯甲烷(3×100ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用無水乙醇進行重結晶，得式10化合物為黃色晶體10.85g，產率85％。
在0℃時，溴化鉀(21.47g，180.48mmol)溶於水133ml中，緩慢加入溴素(3.73ml，72.64mmol)之後，向深紅色水溶液中加入式10化合物(10.85g，55.88mmol)，形成的桔紅色水溶液在常溫下攪拌過夜，點板檢測至反應完全結束。過濾，乙酸乙酯洗滌，然後用乙酸乙酯和正己烷進行重結晶，得式11化合物為黃色晶體11.44g，產率75％。
式11化合物(11.44g，41.89mmol)溶於甲醇水溶液(84ml),加入nahco3(4.93g，58.64mmol)，形成的黃色渾濁溶液在常溫攪拌2小時，點板檢測至反應完全結束，用鹽酸酸化，加二氯甲烷(3×80ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯和正己烷進行重結晶，得式12化合物為黃色晶體8.23g，產率85％。
在0℃時，氮氣保護下，式12化合物(8.23g，35.62mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(120ml)中，將三溴化硼(13.47ml，142.48mmol)溶於也乾燥的二氯甲烷(60ml)中，再將此混合液緩慢加入至反應液當中，溫度升至常溫，攪拌2小時，點板檢測至反應完全結束。加飽和nahco3溶液終止反應，再加二氯甲烷(3×100ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經矽膠柱層析分離後得式13化合物為黃色固體7.34g，產率95％。
在0℃時，式13化合物(7.34g,33.82mmol)溶於乾燥的n,n-二甲基甲醯胺(307ml)，氮氣保護下加入三乙胺(16.50ml，118.37mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.826g，6.76mmol)和叔丁基二甲基氯矽烷(tbscl)(15.29g，101.46mmol)，溫度升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結束。加水終止反應，再加二氯甲烷(3×80ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經矽膠柱層析分離後可得式5化合物為黃色油狀產物13.86g，產率92％。
3)由式5化合物與式7磷鎓鹽經wittig反應後，在正丁基鋰作用下，鋰滷交換，生成的負離子與n,n-二甲基甲醯胺反應，得到式3化合物；
在-78℃時，將式7磷鎓鹽(19.47g，28.06mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(100ml)，氮氣保護下加入正丁基鋰(25.81mmol)，攪拌30分鐘後，將式5化合物(5.0g，11.22mmol)溶於40ml乾燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，並在該溫度下攪拌2小時，點板檢測至反應完全反應結束。加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×80ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經矽膠柱層析分離後得式14化合物無色油狀產物6.56g，產率75％。
在-78℃時，將式14化合物(6.56g，8.41mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(40ml)中，氮氣保護下加入正丁基鋰(16.82mmol)，攪拌30分鐘後，將n,n-二甲基甲醯胺(6.48ml，84.08mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(10ml)，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌3小時，點板檢測至反應完全結束，加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經矽膠柱層析分離後得式3化合物5.21g，產率85％。
4)式3化合物和式4磷酸酯在hwe人名反應的條件下合成，得到中間體2：在0℃時，將式4磷酸酯(4.42mmol)溶於乾燥的四氫呋喃(15ml)中，氮氣保護下加入乾燥的氫化鈉(0.11g，7.68mmol),攪拌30分鐘，然後將溫度升至4℃，將式3化合物(2.8g，3.84mmol)溶於4ml乾燥的四氫呋喃，再將此混合液緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌過夜，點板檢測至反應完全結束。加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經矽膠柱層析分離後得式2化合物2.41g，產率80％。
5)式2化合物通過羥基脫保護，甲酯水解後得到終產物1，即salvianolicacidf：在0℃時，將式2化合物(1.20g，1.53mmol)溶於乾燥的吡啶中，氮氣保護下加入三乙胺氫氟酸鹽(2ml，12.22mmol)，溫度升高至常溫，攪拌6小時，點板檢測至反應完全結束。加冰水終止反應，再加二氯甲烷(3×30ml)萃取，合併有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產物經矽膠柱層析分離後得終產物1，即salvianolicacidf，為黃色晶狀產物0.45g，產率90％。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。