去除重金屬的方法
2023-07-09 17:58:56
專利名稱：去除重金屬的方法
技術領域：
本發明涉及一種利用半胱氨酸或N-醯基半胱氨酸從有機化合物中去除重金屬的方法，進一步說，它涉及一種從有機化合物在與水不混溶的溶劑中形成的溶液中去除重金屬的方法。
在工業合成方法中，重金屬廣泛應用於製備不同領域中所使用的化合物，其中鈀和鎳的應用尤為普遍。
由於重金屬很容易形成絡合物，因此它們在應用中的一個非常普遍的缺點就是經常會在有機化合物中殘留一定的量。
這導致了化合物純度的降低，因而需要將這些重金屬從化合物中除去。
當含有大量重金屬的化合物是具有藥理學活性的化合物或是製備具有藥理學活性化合物的中間產物時，重金屬的去除就尤為重要。
對於藥用化合物來說，重金屬的含量必須特別低，這不僅是化合物純度的要求，顯然也是治療安全的要求。
對於化學藥品工業中的重金屬雜質，尤其是鈀，Maryanoff C.A.等人在《化學與工業(ChemistryIndustry)》(Dekker)1988，33有機反應的催化(Catal.Org.React.)359-79一書的第十八章「有機化學家看催化普遍問題及可能的解決方法」中對這個問題進行了闡述。
例如，作者以化合物McN-5691的合成為例，報導了去除高含量鈀的幾種嘗試(第374頁表III)，結果並不理想。這個問題只有通過徹底改變合成方案才能得到解決(第376頁
圖14)。
我們現在已經發現，用半胱氨酸或N-醯基半胱氨酸處理有機化合物溶液可以簡單而有效地將其中一定量的重金屬去除。
因此，本發明的目標是一種從有機化合物中去除重金屬的方法，其特徵在於，用下式所示的半胱氨酸衍生物處理有機化合物在不與水混溶的
溶劑中的溶液。
其中R是氫原子，直鏈或支鏈的C1-C6醯基或苯甲醯基。
本發明方法的目標是便於工業應用並能有效去除重金屬，尤其是鈀。
式I的化合物是已知的，或者可以用簡單的已知方法製備，具體的例子包括半胱氨酸、N-乙醯基半胱氨酸、N-苯甲醯基半胱氨酸、N-新戊醯基半胱氨酸和N-丙醯基半胱氨酸。
本發明方法中優選使用半胱氨酸或N-乙醯基半胱氨酸(NAC)，尤其優選使用N-乙醯基半胱氨酸。
式I的半胱氨酸衍生物的用量根據欲去除的重金屬的量來確定，但至少應與重金屬的摩爾量相等。一般來說，化合物I與重金屬的摩爾比為1∶1至100∶1。
化合物I重金屬的摩爾比的優選為5∶1至15∶1。
含有重金屬雜質的有機化合物必須溶於與水不混溶的溶劑或溶劑混合物中，該溶劑混合物中應至少有一種溶劑是與水不混溶的。
合適的有機溶劑或溶劑混合物的選擇僅取決於欲純化的化合物的溶解特性。
這些溶劑的實施例有甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、1，2-二氯苯以及脂肪烴如己烷等，可任選與質子惰性的偶極溶劑如二甲亞碸、四氫呋喃和乙腈等結合使用。
式I所示的化合物可以以粉末的形式使用，但更優選溶於水中，以水溶液的形式使用。
當以粉末的形式使用時，去除重金屬是通過過濾來進行的。
當以水溶液的形式使用時，水溶液中式I所示的化合物的重量百分比濃度通常介於5％和70％w/w之間。
從實用性的觀點來講，優選使用濃溶液，其重量百分比濃度優選介於20％和60％w/w之間。
可以單獨製備式I所示化合物的水溶液，這樣就可以用這種水溶液洗滌含有該有機化合物的溶液以去除重金屬。
也可以將適量的式I所示的化合物和必要量的水分別加入到待純化的有機化合物的溶液中。
當有機化合物溶解在含水的溶劑混合物中時，去除處理非常簡單，直接向該有機化合物溶液中加入適量的式I所示的化合物就可以了。
通過相分離，重金屬可能與式I所示的化合物絡合而留在水相中，有機化合物則留在有機相的溶液中。
處理時間是可變的，通常隨著處理時間的延長，所去除的重金屬的量會有所增加。
同樣，處理時間以及化合物I的摩爾比保持不變時，處理溫度升高會增加所去除的重金屬的量。
依照本發明的方法，去除重金屬的處理一般是在室溫和混合物的回流溫度之間進行，優選20℃到60℃。
依據本發明的方法的目標，可以通過一次或多次處理達到對重金屬的處理要求(所希望達到的低含量)，這取決於重金屬的初始含量。
而且，我們已經發現，依據本發明的方法，用鹼性水溶液來進行最終的洗滌可以進一步提高重金屬的去除效果。
合適的鹼性溶液包括氨的水溶液，胺如三乙胺的水溶液，以及無機鹼如鈉或鉀的碳酸鹽、碳酸氫鹽及氫氧化物的水溶液。
優選使用30％的氨水溶液，在用化合物I的水溶液處理之後、相分離之前，直接加入這種溶液。
如上文所述，本發明方法的目標是去除若干種重金屬，如錫、鈀和其它金屬，這些重金屬常被用作試劑，它們會與有機化合物絡合而殘留下來成為雜質。
本發明方法的優選實施方案是去除鈀。
實際上，鈀在有機合成方法中被廣泛應用，尤其是用作催化劑。
要全面了解鈀的用途，可以參考例如Jiro Tsuji的《鈀試劑與鈀催化劑》，John WileySons(1995)。
如上文所述，鈀也是重金屬，經常殘留在有機化合物中，成為很難去除的雜質。
這種用N-乙醯基半胱氨酸水溶液來去除鈀的優選方法是通用的並且對多種有機化合物都是非常適用的。
例如，雜芳基苯丙氨酸是通過苯丙氨酸衍生物和雜芳基滷化鋅偶聯製備的，反應中使用以鈀(O)為基礎的催化劑(國際專利申請號PCT/EP97/07024和PCT/EP98/00126，本申請人分別於1997年12月12日和1998年1月12日提交)。經證明，本發明方法在去除雜芳基苯丙氨酸中高含量的鈀時特別有效。
在合成二氟苯水楊酸和合成5，8-二氫-2，4-二甲基-8-[(2』-(1H-四唑-5-基)[1，1』-聯苯]-4-基]甲基]吡啶並[2，3-d]嘧啶-7(6H)-酮時，中間產物中會有鈀雜質存在。經證明，本發明方法在去除這些鈀雜質時同樣很有效。上面兩種有機物是分別根據歐洲專利申請0 494 419(Zambon GroupS.p.A.)與專利申請WO 96/40684(American Home Products Corporation)中介紹的方法，用以鈀(O)為基礎的催化劑進行偶聯反應製備的。
本發明方法更優選的實施方案如下將含有鈀的有機化合物溶液加熱到20-60℃，然後加入N-乙醯基半胱氨酸的水溶液。
幾小時以後，將該混合物冷卻到室溫，攪拌下加入30％的氨水溶液並繼續攪拌幾分鐘。
進行相分離，將純化後的化合物從有機相中分離出來。
為了更好地闡述本發明，現在給出以下實施例。
鈀在有機化合物中的殘留量用原子吸收方法來確定，結果相對於有機化合物以ppm表示。
實施例1向四氫呋喃(18.2ml)，甲苯(18.2ml)和鎂(1.76g；0.0724摩爾)的混合物中加入溴乙烷(1.33g，0.0122摩爾)，溫度升高到60℃。將混合物冷卻到35℃，並在1.5小時內加入2-溴噻唑(10g，0.061摩爾)。
將該混合物繼續攪拌1小時，冷卻後加入到無水氯化鋅(16.4g；0.12摩爾)在四氫呋喃(36.4ml)的懸浮液中，同時保持溫度在40℃以下。
將該混合物繼續攪拌1小時，然後加熱到50℃，依次加入N-(叔丁氧羰基)-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯(19.1g；0.047摩爾)、醋酸鈀(0.15g；0.67毫摩爾)和三苯膦(0.36g；1.37毫摩爾)。
將所得混合物繼續攪拌1.5小時，將該懸浮液冷卻到30℃後倒入水(45ml)、甲苯(30ml)和2N的鹽酸(10ml)中。
進行相分離，將有機相(含3400ppm的鈀)用水(20ml)洗滌，然後加入N-乙醯基半胱氨酸(5g)與水(20ml)的溶液。將該懸浮液在50℃下攪拌1小時。
在25℃下冷卻後，加入28％的氨水(25ml)。進行相分離(鈀的殘留量為800ppm)。
重複用N-乙醯基半胱氨酸和氨水洗滌。
有機相在真空下處理得到殘留物。殘留物中鈀的含量為550ppm。
實施例2將四氫呋喃(11ml)，甲苯(5ml)和鋅(1.56g，0.0238摩爾)的混合物加熱回流，並在約1.5小時內加入2-溴噻唑(3.6g，0.022摩爾)。
將混合物回流攪拌1小時，並在50℃下冷卻，依次加入N-甲醯基-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯(5.8g；0.0174摩爾)、醋酸鈀(0.035g；0.15毫摩爾)和三苯膦(0.092g；0.35毫摩爾)。
將所得混合物繼續攪拌1小時，將該懸浮液在30℃下冷卻後，倒入水(10ml)中。加入醋酸(0.5ml)，進行相分離。
有機相在真空下處理得到得到殘留物，殘留物(含有3290ppm的鈀)溶於二氯甲烷(25ml)中。加入N-乙醯半胱氨酸(0.8g)在水(1.8ml)中的溶液。將所得懸浮液在30℃下攪拌1小時。
冷卻到25℃後，加入28％的氨水(3ml)和水(10ml)。進行相分離，並重複用N-乙醯基半胱氨酸和氨水洗滌(鈀的殘留量為1100ppm)。再用N-乙醯半胱氨酸洗滌重複一次，有機相在真空下處理得到殘留物。殘留物中鈀的含量為360ppm。
實施例3在一個帶外夾套、溫度計、回流冷凝器和機械攪拌器的250毫升反應器中，在氮氣氛下加入8-[2』-(3-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯苯基-4-基甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶並[2，3-d]-嘧啶-7-酮(20.0g；0.0428摩爾；鈀的含量＝777ppm)結晶和甲苯(87.1g)。
將得到的溶液在攪拌下加熱到40℃。加入由N-乙醯基半胱氨酸(1.2g；7.36毫摩爾)與水(10.0g)製備的溶液。
24小時以後，將該反應混合物冷卻到室溫，並加入30％的氨水(4.0g)。
在相分離之前，將混合物攪拌30分鐘。
鈀在甲苯相中的含量為Pd＜16ppm。
實施例4用半胱氨酸代替N-乙醯基半胱氨酸重複實施例3的步驟。
鈀的含量從初始時的777ppm降為31ppm。
實施例5在一個帶有外夾套、底閥門、溫度計、回流冷凝器以及機械攪拌器的2升的反應器中，在室溫和氮氣氛下加入8-[2』-(3-叔丁基-2H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-2，4-二甲基-5，8-二氫-6H-吡啶並[2，3-d]-嘧啶-7-酮(20.0g；0.0428摩爾；Pd含量＝777ppm)在甲苯和四氫呋喃混合物中的濃度為18％的有機溶液(1240g；相當於0.477摩爾的有機化合物；鈀的含量為3700ppm)。
將內部溫度升高到60℃，攪拌下加入N-乙醯基半胱氨酸(15.7g；0.0962摩爾)和水(8.0g)。
將混合物在60℃下繼續攪拌8小時，而後冷卻到35-40℃，再加入水(48.7g)和30％的氨水(56.7g；0.99摩爾)。
將所得混合物在40℃下攪拌30分鐘，然後停止攪拌，靜置15分鐘。
在40℃下進行相分離，直接評估鈀在有機溶液中的濃度(390ppm)。
實施例6在一個250毫升的無水反應器中，在氮氣氛下加入鎂屑(9.9g；0.406摩爾)、四氫呋喃(60g)和甲苯(60g)。
將所得混合物在70℃下加熱，然後依次加入4-溴苯甲醚(7.5g；0.04摩爾)和1，2-二溴乙烷(0.3g；0.0016摩爾)。
15分鐘後，內部溫度升高到83℃，可以觀察到在反應混合物中有氣體析出，並且溶液呈綠色。
而後再慢慢加入另外的4-溴苯甲醚(67.4g；共0.36摩爾)，將溫度保持在70到75℃之間。加入完畢後，將反應混合物在74℃下攪拌5小時。最後將含有該格氏(Grignard)化合物的溶液過濾。
在此期間，在一個500ml的反應器中，在氮氣保護下加入2，4-二氟-溴苯(73.4g；0.380摩爾)、醋酸鈀(0.256g；0.00114摩爾)以及三苯膦(1.2g；0.00457摩爾)。
將反應混合物加熱到90℃並在4小時內攪拌條件下將含有該格氏化合物的溶液滴加到其中。
在滴加過程中，反應器內部溫度保持在107℃以下。
滴加完畢後，將反應混合物在95℃下繼續攪拌5小時，然後冷卻到85℃，在蒸餾掉四氫呋喃的同時加入水(80g)。
在相分離之前，將反應混合物用37％的鹽酸(4.1g)酸化。
為了進行對比，在用甲苯(100.0g)稀釋後，將有機相(152g)分成兩份，每份125g；一份用N-乙醯基半胱氨酸(1.12g)和水(0.60g)在60℃下處理8小時，另一份用水(0.60g)在60℃處理8小時。
最後，將兩份不同的混合物在40℃下冷卻並用15％的氨水(8g)洗滌。
用N-乙醯基半胱氨酸處理的有機溶液中鈀的含量為50ppm(初始濃度的3.5％)，而對比溶液中鈀的含量為965ppm(初始濃度的68.9％)。
權利要求
1)一種從有機化合物中去除重金屬的方法，其特徵在於，用式(I)
所示的半胱氨酸衍生物來處理該有機化合物在與水不混溶的溶劑中的溶液，其中R是氫原子、直鏈或支鏈的C1-C6醯基或苯甲醯基。
2)根據權利要求1的方法，其中所述化合物I與所述重金屬的摩爾比為1∶1至100∶1。
3)根據權利要求2的方法，其中所述的摩爾比為5∶1到15∶1。
4)根據權利要求1的方法，其中使用的是N-乙醯基半胱氨酸。
5)根據權利要求1的方法，其中使用的是式I所示的化合物的水溶液。
6)根據權利要求5的方法，其中所述水溶液的重量百分比濃度在5％和70％w/w之間。
7)根據權利要求1的方法，其中所述溶劑選自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯、1，2-二氯苯和脂肪烴，並可任選與質子惰性的偶極溶劑結合使用。
8)根據權利要求1的方法，還包括用鹼性水溶液進行處理。
9)根據權利要求8的方法，其中所述的鹼性水溶液為氨的水溶液。
10)一種從有機化合物中去除重金屬的方法，其特徵在於，該有機化合物在與水不混溶的溶劑中的溶液先用N-乙醯基半胱氨酸的水溶液進行處理，而後用氨的水溶液進行處理。
11)根據權利要求10的方法，用於去除鈀。
全文摘要
本發明公開了一種利用半胱氨酸或N－醯基半胱氨酸從有機化合物中去除重金屬的方法。經過本發明方法處理,可從所得溶液中分離出重金屬(如:鈀)含量較低的有機化合物,該方法適用於製備具有藥學活性的化合物。
文檔編號C07B63/00GK1255912SQ98805030
公開日2000年6月7日 申請日期1998年5月4日 優先權日1997年5月13日
發明者M·維拉, V·坎納塔, A·羅西, P·阿勒格裡尼 申請人:薩寶集團公司