一種雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍複合物的製備方法

2023-08-03 17:43:11 1

專利名稱：一種雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍複合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍複合物的製備方法。
背景技術：
由雷尼替丁鹼和枸櫞酸鉍在一定條件下製備雷尼替丁枸櫞酸鉍複合物產品的生產技術，其化學過程是 產品的化學名稱是N-[2-[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基甲基硫代]乙基]-N」-甲基-2硝基-1，1-乙烯二胺-2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鉍。本品是一類治療消化系統疾病的藥物。不僅具有雷尼替丁的抑制胃酸分泌的功能，而且還具有殺滅幽門羅桿菌的作用。該化合物最早由英國格蘭素(Glaxo)公司提出。在中國第一個申請了製備方法專利(ZL89104959)——呋喃衍生物製備方法。以雷尼替丁和枸櫞鉍為原料，以水為溶劑，反應溫度為40-100℃，實例中90-95℃反應。針對在高溫下所用原料，雷尼替丁或產品雷尼替丁枸櫞酸鉍均不穩定的原因，中國專利CN1156143A進行了改進，將溶劑改為稀乙醇，反應時間延長至20-30小時。本方法減少了反應物和產品的分解，提高了產品純度，但反應時間延長較多。為解決CN1156143A中反應時間太長的問題，中國專利CN1236779A又採用超聲波催化反應，將反應時間縮短為一小時，本方法時間很短，終點把握困難。在分離產物時需加入50倍以上的無水乙醇析出產品。以上三種方法均未提出產品精製方法。
本發明採用季銨鹽為相轉移催化劑製備產品，反應液中採用共沸脫水或直接將反應溶液噴霧乾燥或冷凍乾燥均可分離出產品。其中共沸脫水方法也用精製產品。本發明中相轉移催化反應的方法和反應液中分離產品的方法也應用於製備雷尼替丁酒石酸鉍。
本發明與已有技術相比較，所用主要反應原料與以上三種專利所使用原料相同，本反應已達到的效果，採用水為溶劑，低溫反應，相轉移催化。尤其是在反應液產物分離過程中採用共沸脫水技術或噴霧乾燥或冷凍乾燥技術首先析出產物。而用酒精共沸脫水又可精製產品，產品為雷尼替丁枸櫞酸鉍的二水合物。
實施例一按照British Pharmaceutical Codex 1949年版方法製備枸櫞酸鉍。按照文獻黃龍祥，呂春緒，鹽酸雷尼替丁精製方法的改進[J]中國醫藥工業雜誌2003，34(5)215的方法製備雷尼替丁鹼。
實施例二將雷尼替丁鹼38g，枸櫞酸鉍35g加入至80ml水中，再加入十六烷基三甲基溴化銨1.5g，水浴40-50℃，攪拌4-5小時，溶液基本澄清，過濾，棄濾餅，濾液減壓蒸除水分約30-40ml，滴加無水乙醇150ml，充分攪拌，蒸餾脫水析出類白色產物，過濾得粗品。先將粗品溶解於40ml水中，充分攪拌，滴加無水乙醇150ml，共沸蒸餾脫水製得產物雷尼替丁枸櫞酸鉍複合物45-48g，產品符合國家質量標準。
實施例三其餘與實施例二相同，不同點在於用甲苯為脫水劑析出產品(粗品)。用無水乙醇共沸脫水精製得到產物。
實施例四其餘與實施例二相同，不同點在於反應液採用甲基乙基酮作脫水劑析出產品(粗品)。
實施例五其餘與實施例二相同，不同點在於用噴霧乾燥方法得到粗品。
實施例六其餘與實施例二相同，不同點在於用冷凍乾燥法得到粗品。
實施例七其餘與實施例二相同，不同點在於用酒石酸鉍35g代替實施例二中的枸櫞酸鉍，得產物雷尼替丁酒石酸鉍複合物35-40g。
實施例八其餘與實施例二、四、五、六、七相同，不同點在於用無水乙醇共沸脫水精製得到產物。
權利要求
1.一種由雷尼替丁枸櫞酸鉍或雷尼替丁酒石酸鉍複合物的製備方法，其特徵是在雷尼替丁鹼與枸櫞酸鉍或酒石酸鉍的水溶液中，利用相轉移催化法在0-50℃範圍內進行反應，反應結束後分離產物的方法為在反應液中加入脫水劑共沸帶水析出或者噴霧乾燥法或者冷凍乾燥法得到產物雷尼替丁枸櫞酸鉍鹽或者雷尼替丁酒石酸鉍鹽。
2.根據權利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍複合物的製備方法，其特徵在於反應時間2-8小時。
3.根據權利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍複合物的製備方法，其特徵是反應選用的相轉移催化劑為季銨鹽。
4.根據權利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍複合物的精製方法，其特徵是，脫水劑用甲苯、乙醇或者甲基異丁基酮。
5.根據權利要求1所述雷尼替丁枸櫞酸鉍複合物的製備方法，其特徵是用噴霧乾燥法或者冷凍乾燥法得到產品。
6.根據權利要求4所述雷尼替丁枸櫞酸鉍複合物的製備方法，其特徵是也用於精製產品。
全文摘要
本發明公開了一種由雷尼替丁鹼和枸櫞酸鉍或者酒石酸為原料製備雷尼替丁枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍複合物的製備方法，在一定條件下製備雷尼替丁鹼枸櫞酸鉍或者雷尼替丁酒石酸鉍複合物產品的生產技術。其特點有三1.反應溶劑為水並用相轉移催化技術，反應溫度為0℃－50℃，反應時間2－8小時。2.在反應液中加入脫水劑共沸帶水或噴霧乾燥法或冷凍乾燥法分離產物。3.共沸脫水精製技術。工藝成熟，質量穩定，成本低廉。本產品用於胃藥，治療消化系統疾病。
文檔編號C07D307/00GK1569847SQ20041004940
公開日2005年1月26日 申請日期2004年6月8日 優先權日2004年4月29日
發明者王健祥 申請人:王健祥