抑制碳酸酐酶活性的組合物和方法
2023-08-03 19:33:21
抑制碳酸酐酶活性的組合物和方法
【專利摘要】本發明提供式I的化合物或其可藥用鹽，以及其多晶型物、溶劑合物、對映異構體、立體異構體和水合物。包含有效量的式I的化合物的藥物組合物以及治療或預防或調節疾病中碳酸酐酶活性的方法可以被配製以用於口腔、頰部、直腸、局部、經皮、透黏膜、靜脈內、腸胃外施藥、糖漿或注射。這種組合物可以用於治療青光眼、癲癇發作、特發性顱內壓增高(假性腦瘤)、高原病、胱氨酸尿症、周期性麻痺和硬腦膜擴張、充血性心力衰竭、藥物引起的水腫、利尿、四肢血管阻塞引起的間歇性跛行和血管性痴呆。
【專利說明】抑制碳酸酐酶活性的組合物和方法
[0001] 優先權
[0002] 本申請要求於2012年5月8日提交的印度臨時專利申請No. 1810/CHE/2012的權 益，對於所有的目的依賴於該臨時專利申請的全部公開內容，並且該全部公開內容通過引 用併入本申請中。
【技術領域】
[0003] 本公開內容總體涉及用於抑制碳酸酐酶活性的化合物和組合物。更具體而言，本 發明涉及用可藥用劑量的化合物、立體異構體、對映異構體、晶體、酯、鹽、水合物、前藥或者 它們的混合物來治療對象。
【背景技術】
[0004] 碳酸酐酶（CAs;也被稱作碳酸脫水酶EC4. 2.I. 1)是由四個進化上不相關的基因 家族編碼的在原核生物和真核生物中普遍存在的金屬酶。CAs催化CO2轉化為碳酸氫根離子 和質子的簡單的生理反應。大多數CAs的活性位點含有為催化反應所必須的鋅離子（Zn2+)。 CA反應參與許多生理和病理過程，包括呼吸和CO2和碳酸氫根在代謝組織和肺之間的運輸； pH和CO2的體內平衡；各種組織和器官中的電解質分泌；生物合成反應（例如糖異生、脂肪 生成和尿酸形成）；骨吸收；鈣化；和致瘤性。
[0005] 在這些過程中參與的許多CA同工酶都是重要的治療靶點，它們具有被抑制以用 於治療包括水腫、青光眼、肥胖、癌症、癲癇症和骨質疏鬆症的眾多疾病的潛力。已知兩類主 要的CA抑制劑（CAIs):金屬-絡合陰離子和未取代的磺胺類藥物以及它們的生物電子等 排物。CAIs包括傳統的抑制劑乙醯唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、硫噻嗪和二氯苯磺胺。
[0006] 與相對應的具有空間位阻的二硫化物相比，還原態化合物（硫醇）的體積不大，並 顯示出優異的CA抑制活性（在低納摩爾範圍內），二硫化物很難進入酶的活性位點的有限 的空間內，並且其生物利用度低，還有不佳的藥代動力學，同時具有常見的副作用，如腳趾 麻木、味覺失靈、運動失調、面部及四肢感覺異常和視力模糊。
[0007] 管理急性病變往往依賴於解決疾病潛在的病理和症狀。目前，本領域需要新的組 合物來治療或延遲碳酸酐酶酶活性的發病及其相關併發症的進展。
【發明內容】
[0008] 本發明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預防和/或緩 解表現為碳酸酐酶酶活性的諸如併發症或疾病的病狀的影響的方法。
[0009] 本發明在此提供包含式I或其可藥用鹽的組合物。本發明也提供包含一種或多種 式I的化合物或其中間體以及一種或多種可藥用載體、媒質或稀釋劑的藥物組合物。這些 組合物可以用於抑制碳酸酐酶活性及其相關併發症。
[0010]
【權利要求】
1. 一種式I的化合物，或其可藥用鹽、水合物、多晶型物、溶劑合物、前藥、對映異構體 或立體異構體：
a獨立地為2、3或7 ; 各個b獨立地為3、5或6 ; e獨立地為1、2或6 ; c和d各自獨立地為H、D、-OH、-OD、C1至C6的烷基、-NH2或-COCH 3 ; R3獨立地表示H、D、甲基、F、Cl、乙基或乙醯基。
2. -種包含權利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，該藥物組合物被配製以通過口服施藥、延遲釋 放或持續釋放、透黏膜、糖漿、局部、腸胃外施藥、注射、皮下、口服溶液、直腸施藥、頰部施藥 或經皮施藥，將有效量施用至有需要的患者來治療潛在的病因。
4. 一種用於治療由碳酸酐酶活性作為潛在病因的疾病的方法，該方法包括將有效量的 權利要求3的藥物組合物施用至有需要的患者。
5. 配製權利要求4的化合物和組合物，其中由碳酸酐酶活性作為潛在病因的疾病選自 青光眼、癲癇發作、特發性顱內壓增高（假性腦瘤）、高原病、胱氨酸尿症、周期性麻痺和硬 腦膜擴張、充血性心力衰竭、藥物引起的水腫、利尿、四肢血管阻塞引起的間歇性跛行、和血 管性痴呆、骨質疏鬆症、通過外周血管改善血液流動並因此有助於胳膊和腿（即間歇性跛 行）和腦（因此在血管性痴呆中使用）中的血液循環、靜脈疾病、神經性傷害、中風、鐮狀細 胞疾病、高山上引起的噁心和頭疼（高原病）、非酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝病、由乳腺 癌的放射治療引起的纖維化病變、細胞因子釋放症候群、1型糖尿病和2型糖尿病、哮喘、支 氣管擴張、腎病、腎保護、血管局部缺血、神經保護、血管舒張、阿爾茨海默氏病、痴呆症、中 風、子宮內膜異位症的治療。
6. -種乙醯唑胺和R-硫辛酸的分子結合物。
7. -種乙醯唑胺和二十碳五烯酸的分子結合物。
8. -種乙醯唑胺和二十二碳六烯酸的分子結合物。
9. 一種乙醯唑胺和乙醯半胱氨酸的分子結合物。
10. -種乙醯唑胺和雙水楊酯的分子結合物。
11. 一種乙醯唑胺和富馬酸的分子結合物。
12. -種醋甲唑胺和二十碳五烯酸的分子結合物。
13. -種醋甲唑胺和二十二碳六烯酸的分子結合物。
14. 一種醋甲唑胺和乙醯半胱氨酸的分子結合物。
15. -種醋甲唑胺和雙水楊酯的分子結合物。
16. -種醋甲唑胺和富馬酸的分子結合物。
17. -種醋甲唑胺和R-硫辛酸的分子結合物。
【文檔編號】C07D285/135GK104364241SQ201380030632
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年2月3日 優先權日:2012年5月8日
【發明者】M·坎杜拉 申請人:塞利克斯比奧私人有限公司