一種16ɑ-羥基潑尼松龍的製備方法
2023-08-04 04:30:06 1
一種16ɑ-羥基潑尼松龍的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種16ɑ-羥基潑尼松龍的製備方法，以化合物I醋酸潑尼松為起始原料，經酯化反應，還原反應，消除反應，氧化反應，水解反應，製得終產物VI，11β,16α,17α,21-四羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，即16ɑ-羥基潑尼松龍。本發明使用相對比較便宜的起始原料，反應步驟較短，各步反應相對容易實現，收率較高，使生產更加經濟、安全，更適合工業生產；避免了使用傳統的劇毒品進行雙羥氧化，提高了反應的安全性和可操作性，簡化了多步保護和脫保護的操作，大大縮短了合成路線，降低了生產成本，基本阻止三位羰基在還原過程中被同時還原的可能性，使得副反應大大減少，提高了還原反應的收率和質量。
【專利說明】一種16α-羥基潑尼松龍的製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物中間體的化學合成方法，具體涉及一種16α-羥基潑尼松龍 的製備方法。
【背景技術】
[0002] 16α_ 輕基潑尼松龍，英文名 16alpha_hydroxyprednisolone，化學名為： 11 β，16 α，17 α，21-四羥基孕留-1，4-二烯-3, 20-二酮，是不含滷素的腎上腺皮質激素類 藥物的重要醫藥中間體，是用於製造地奈德、布地奈德、環索奈德和曲安奈德等治療支氣管 炎症和哮喘類疾病類藥物的基礎原料，市場前景非常廣闊。
[0003] 化合物16α-羥基潑尼松龍的製備方法，目前的製備工藝主要有兩種，一種方法以 潑尼松龍為起始原材料，經環酯、水解、醯化、消除和氧化等多步反應製得，這種方法存在起 始原料潑尼松龍價格較高，反應步驟較長且反覆重複，成本較高。
[0004] 另一種是以醋酸潑尼松為原材料，通過消除、氧化、縮合保護、還原、水解和脫保護 水解等步驟製得，其反應式如下：
【權利要求】
1. 一種16α-羥基潑尼松龍的製備方法，其特徵在於，以化合物I醋酸潑尼松為起始原 料，包括以下步驟： A)酯化反應：將化合物I加入酯化溶劑中，在第一催化劑作用下用酯化劑對17位α羥 基進行酯化，反應得化合物II，化合物II的化學式為：
其中：R 為-C0CH3 或-C0(CH2)nCH3, η = 1 ?5 ; Β)還原反應：將化合物II加入還原溶劑中，在保護劑的作用下用還原劑對11位羰基 進行還原，反應得化合物III，化合物III的化學式為：
C) 消除反應：將化合物III加入消除溶劑中，用消除劑對17位酯進行消除，反應得化 合物IV，化合物IV的化學式為：
D) 氧化反應：將化合物IV加入氧化溶劑中，在第二催化劑的作用下用氧化劑對16 (17) 位雙鍵進行階段性氧化，反應得化合物V，化合物V的化學式為：
E)水解反應：將化合物V加入水解溶劑中，用無機鹼對21位醋酸酯進行水解，反應得 終產物VI，終產物VI的化學式為：
即11 β，16 α，17 α，21-四羥基孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮，即16α-羥基潑尼松龍。
2. 根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的製備方法，其特徵在於：所述酯化溶劑 為低級氯代烷中的一種或多種；所述酯化劑為低級脂肪酸酐中的一種或多種，所述第一催 化劑為有機強酸、無機強酸中的一種或多種；或所述酯化劑為低級脂肪醯氯中的一種或多 種，所述第一催化劑為有機鹼中的一種或種；所述酯化反應的反應溫度為〇?80°C。
3. 根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的製備方法，其特徵在於：所述還原溶劑 為低級脂肪醇、低級滷代烴中的一種或多種；所述保護劑為路易斯酸中的一種或多種；所 述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、乙醯基硼氫化鈉、乙醯基硼氫化鉀、氫化錯鋰、氫化錯、氫 化鈉中一種或多種；所述還原反應的反應溫度為-40?40°C。
4. 根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的製備方法，其特徵在於：所述消除溶 劑為四氫呋喃、二氧六環、二甲基甲醯胺、低級脂肪酮中的一種或多種；所述消除劑無水醋 酸鉀、無水醋酸鈉、無水丙酸鈉、無水丙酸鉀中的一種或多種；所述消除反應的反應溫度為 0 ?120。。。
5. 根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的製備方法，其特徵在於：所述氧化溶劑 為低級脂肪酮、低級滷代烴中的一種或多種；所述第二催化劑為低級脂肪酸中的一種或多 種；所述氧化劑為高錳酸鉀、氯酸鉀、過氧化物類中的一種或多種；所述氧化反應的反應溫 度為-30?30°C。
6. 根據權利要求1所述的16α-羥基潑尼松龍的製備方法，其特徵在於：所述水解溶劑 為低級脂肪醇、低級滷代烴中的一種或多種；所述無機鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳 酸鉀中的一種或多種；所述水解反應的反應溫度為-40?40°C。
【文檔編號】C07J5/00GK104262440SQ201410455522
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月10日 優先權日:2014年9月10日
【發明者】楊坤, 何輝賢, 蔣華容, 張沙田, 應正平, 蔣青鋒 申請人:江西贛亮醫藥原料有限公司