鹽酸沃尼妙林的製備方法

2023-08-03 16:11:11 1

專利名稱：鹽酸沃尼妙林的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，特別涉及鹽酸沃尼妙林的製備方法。
背景技術：
沃尼妙林(valnemulin)是利用截短側耳素(PleuromutiIin)為原料合成的動物 專用抗生素，具有很強的抗菌活性。其抗菌機理是與病原微生物核糖體上的50S亞基結合， 抑制蛋白質的合成，即通過與病原微生物核糖體23S RNA的V區相互作用，阻止肽基轉移酶 正確定位於tRNA的CCA-末端，從而抑制了病原微生物蛋白質的合成並導致其死亡。臨床 上用於治療動物感染性疾病，特別是用於治療豬痢疾、豬腹瀉和黴形體肺炎具有顯著的治 療與預防效果。申請號為200810022972. 5的中國專利申請公開了一種製備沃尼妙林的方法，具 體步驟為氯化截短側耳素製備、N-烯丙氧羰基纈氨酸的製備、1，1- 二甲基-2-(N-烯丙氧 羰基纈氨醯氨基)乙硫醇的製備、沃尼妙林的製備。申請號為200910074860. 9的中國專利 申請公開了一種製備沃尼妙林的方法，具體步驟為將D-纈氨酸羥鄧鹽加入其質量十倍以 上的四氫呋喃中，0°C -20°C下攪拌使其懸浮，滴加三乙胺、N，N-二甲基甲(乙)醯胺、N-甲 基嗎啉，至反應液澄清；加入摩爾量不超過D-纈氨酸羥鄧鹽的氯甲酸甲酯或D-纈氨酸羥 鄧鹽的氯甲酸乙酯；將摩爾量不超過D-纈氨酸羥鄧鹽的(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巰 基乙酸，(3AS, 4R, 5S, 6S, 8R, 9R, 9AR, 10R)-八氫-5,8- 二羥基-4,6,9,10-四甲基-6-乙烯 基-3A，9-丙烷-3AH-環戊環辛烯-1 (4H)-酮-8-酯溶於等質量四氫呋喃，0 10°C滴入反 應液並攪拌，0°C 20°C反應2 5h ；除有機溶劑，殘留物中加水用鹽酸調PH值、升溫、攪 拌、除雜，濾液冷凍乾燥得鹽酸沃尼妙林。上述兩種方法在製備沃尼妙林的過程中均使用了 稀有元素催化劑，且反應速度慢，製備工藝複雜且生產成本高，反應條件過於苛刻而不適用 工業化生產。

發明內容
有鑑於此，本發明的目的在於提供一種適用於工業化生產的鹽酸沃尼妙林的製備 方法，該方法工藝簡單，且成本低、收率高。為實現上述目的，本發明的技術方案為鹽酸沃尼妙林的製備方法，具體包括以下步驟a沃尼妙林粗品的製備將截短側耳素I在鹼性溶劑中與對甲苯磺醯氯II回流反 應得磺酸酯III，所述磺酸酯III在鹼性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應得硫醇酯 V,所述硫醇酯V在鹼性條件下與苄基正丁基氯化胺VI反應，得沃尼妙林VII粗品； b鹽酸沃尼妙林的製備將步驟a所得沃尼妙林粗品溶於甲基叔丁基醚水溶液中， 加水稀釋後靜置分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋後用鹽酸溶液調節pH至1. O 1. 2， 靜置分層；收集水層，加甲基叔丁基醚稀釋後，用氫氧化鈉溶液調節pH至8. O 9. 0，靜置 分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋後，用鹽酸溶液調節PH至2.5 3.0，靜置分層；收集 水層，除去溶劑，得鹽酸沃尼妙林。進一步，步驟a中，所述對甲苯磺醯氯與截短側耳素的質量比為1 2，所述鹼性溶 劑由甲基叔丁基醚、水及濃度為lOmol/L的氫氧化鈉按體積比為150 40 5的比例混合 而成，所述鹼性溶劑與截短側耳素的質量比為1 3 3. 5;所述2-巰基-2甲基丙胺與截 短側耳素的質量比為0.5 1 ；所述苄基正丁基氯化胺與截短側耳素的質量比為6 100。本發明的有益效果在於本方法工藝簡單、反應速度快，本工藝無需使用價格昂貴 的稀有金屬催化劑即可完成鹽酸沃尼妙林的製備，且收率高；本方法製備所需要的試劑價 格便宜，為生產降低了成本。
具體實施例方式實施例鹽酸沃尼妙林的製備取截短側耳素500g，對甲苯磺醯氯250g、甲基叔丁基醚1500mL和水400mL混和， 滴加濃度為lOmol/L的氫氧化鈉溶液50ml。滴加完畢後，回流攪拌反應1小時。冷卻至 25°C，在攪拌下依次加入濃度為lOmol/L的氫氧化鈉溶液50ml和2-巰基-2-甲基丙胺 250g、苄基正丁基氯化胺3. 2g，控制溫度在30°C以下。加完後升溫到40°C，反應1小時，再 加入500mL水，在0°C下攪拌15分鐘。然後在25°C下真空乾燥，得沃尼妙林粗品。
稱取沃尼妙林200g與體積分數為75%的甲基叔丁基醚水溶液2000ml混合， 在-10°c下攪拌30分鐘，加入1500mL水，靜置分層。甲基叔丁基醚層加入2000mL水，再用 濃度為6mol/L鹽酸14mL調節pH為1. 2，反應結束後，靜置分層，水層用甲基叔丁基醚洗 3次後，再加入甲基叔丁基醚，用濃度為lOmol/L氫氧化鈉溶液調節到中性，然後用濃度為 2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH為8.0，靜置分層，甲基叔丁基醚層用IOOOml水洗2次，在加 入1500ml水，用濃度為2mol/L鹽酸調節pH為3. 0，攪拌後靜置分層，水層真空蒸除溶劑，得 到白色固體化合物鹽酸沃尼妙林240g。最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管通過參 照本發明的優選實施例已經對本發明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理解，可 以在形式上和細節上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求書所限定的本發明 的精神和範圍。
權利要求
鹽酸沃尼妙林的製備方法，其特徵在於，具體包括以下步驟a沃尼妙林粗品的製備將截短側耳素I在鹼性溶劑中與對甲苯磺醯氯II回流反應得磺酸酯III，所述磺酸酯III在鹼性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應得硫醇酯V，所述硫醇酯V在鹼性條件下與苄基正丁基氯化胺VI反應，得沃尼妙林VII粗品；b鹽酸沃尼妙林的製備將步驟a所得沃尼妙林粗品溶於甲基叔丁基醚水溶液中，加水稀釋後靜置分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋後用鹽酸溶液調節pH至1.0～1.2，靜置分層；收集水層，加甲基叔丁基醚稀釋後，用氫氧化鈉溶液調節pH至8.0～9.0，靜置分層；收集甲基叔丁基醚層，加水稀釋後，用鹽酸溶液調節pH至2.5～3.0，靜置分層；收集水層，除去溶劑，得鹽酸沃尼妙林。FSA00000191807500011.tif
2.根據權利要求1所述的鹽酸沃尼妙林的製備方法，其特徵在於步驟a中，所述對 甲苯磺醯氯與截短側耳素的質量比為1 2，所述鹼性溶劑由甲基叔丁基醚、水及濃度為 lOmol/L的氫氧化鈉按體積比為150 40 5的比例混合而成，所述鹼性溶劑與截短側耳 素的質量比為1 3 3. 5;所述2-巰基-2甲基丙胺與截短側耳素的質量比為0.5 1 ； 所述苄基正丁基氯化胺與截短側耳素的質量比為6 100。
全文摘要
本發明涉及藥物合成領域，特別涉及鹽酸沃尼妙林的製備方法，具體步驟為截短側耳素I在鹼性溶劑中與對甲苯磺醯氯II回流反應得磺酸酯III，再在鹼性條件下與2-巰基-2-甲基丙胺IV反應得硫醇酯V，再在鹼性條件下與苄基正丁基氯化胺VI反應，得沃尼妙林VII粗品，進而製備成鹽酸沃尼妙林，本方法提供了一種新的鹽酸沃尼妙林合成技術路線，無需稀有金屬作為催化劑參與其反應，在減少試劑使用的同時避免了繁雜的工序，保證工業化生產的簡單、節能、低危險，低成本。
文檔編號C07C319/20GK101880252SQ20101021318
公開日2010年11月10日 申請日期2010年6月29日 優先權日2010年6月29日
發明者劉運添, 王鵬飛, 謝昌賢, 鄧維康 申請人:金河生物科技股份有限公司