一種鹽酸沃尼妙林的化學合成方法

2023-08-03 16:11:06

專利名稱：一種鹽酸沃尼妙林的化學合成方法
技術領域：
本發明屬於抗生素的半合成技術領域，具體涉及ー種動物專用抗生素鹽酸沃尼妙林的化學合成方法。
背景技術：
鹽酸沃尼妙林(Valnemulinhydrochloride)的化學名稱為[[2_[ [ (2R) _2_ 氨基-3-甲基-1-氧代丁基]氨基]-1，I-ニ甲基こ基]硫基]こ酸(3aS，4R，5S，6S，8R，9R，9aR，I OR) -6-こ烯基十氫-5-羥基-4，6，9，10-四甲基-I-氧代_3a，9-丙醇_3aH_環戊ニ烯並環辛烯-8-基酯鹽酸鹽，化學結構式如I所示。分子量為601. 28，性狀為白色非結晶粉末，有強吸溼性，溶於水、こ醇，在甲基叔丁基醚中幾乎不溶，熔點為174-177°C。
權利要求
1.一種鹽酸沃尼妙林的化學合成方法，其步驟如下以精製的截短側耳素為原料，經對甲苯磺醯氯磺化後，與ニ甲基半胱胺鹽酸鹽反應，製得截短側耳素半胱胺取代物；另外由D-纈氨酸、こ醯こ酸甲酯和氫氧化鉀反應製得(R)-2-( I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀，經氯甲酸こ酯活化後與截短側耳素半胱胺取代物反應，最後通過調節PH值，經反相萃取後，凍幹得鹽酸沃尼妙林。
2.根據權利要求I所述的合成方法，其特徵在於，步驟如下 (1)截短側耳素的精製 先將截短側耳素溶於甲基叔丁基醚中，攪拌溶清，然後加入活性炭進行脫色，過濾掉活性炭，濾液加熱濃縮至有大量晶體析出時停止加熱，冷卻至室溫，然後繼續攪拌4h，晶體經離心分離後，烘乾得到截短側耳素精品； (2)對甲苯磺醯基截短側耳素的合成 將對甲苯磺醯氯溶於甲基叔丁基醚，攪拌溶清後，再加入步驟(I)製備的截短側耳素精品，滴加NaOH溶液，然後升溫回流反應3h，然後冷卻至室溫，過濾得固體，烘乾得對甲苯磺醯基截短側耳素； (3)截短側耳素ニ甲基半胱胺取代物的合成 將步驟(2)合成的對甲苯磺醯基截短側耳素溶於こ酸こ酷，待溶清後，加入ニ甲基半胱胺鹽酸鹽，再加入氫氧化鈉，保持溫度在50-55°C反應10h，反應完成後，加入硼酸，反應30min ;過濾，棄去濾渣，濾液濃縮至幹，烘乾得截短側耳素ニ甲基半胱胺取代物； (4)(R)-2- (I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀的合成 將氫氧化鉀溶於異丙醇中，攪拌溶清後，加入D-纈氨酸和こ醯こ酸甲酷，攪拌回流反應3h後，濃縮至有大量固體析出，停止加熱，冷卻至室溫，繼續攪拌lh，過濾得固體，烘乾得至IJ (R) -2- (I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀； (5)鹽酸沃尼妙林的合成 將步驟(4)合成的(R) -2- (I-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀和N-甲基嗎啉溶於甲基叔丁基醚，攪拌溶解，滴加氯甲酸こ酯後，加入步驟(3)合成的截短側耳素ニ甲基半胱胺取代物，控制溫度在20°C，反應4h ;反應完成後，加入純水攪拌，用鹽酸調節pH值恆定在2-2. 5之間，攪拌反應5h後，靜止分層；收集水層，棄去甲基叔丁基醚層，水層依次用ニ氯甲烷、こ酸こ酷、甲基叔丁基醚各萃取一次後，最後收集的水層在真空下抽乾殘留的有機溶劑後，凍幹得到鹽酸沃尼妙林產品。
全文摘要
本發明公開了一種動物專用抗生素鹽酸沃尼妙林的化學合成方法，以精製截短側耳素為原料，經對甲苯磺醯氯磺化後，與二甲基半胱胺鹽酸鹽反應，製得截短側耳素二甲基半胱胺取代物；另外由D-纈氨酸、乙醯乙酸甲酯和氫氧化鉀反應製得(R)-2-(1-甲氧羰基-2-烯丙基)氨基-3-甲基丁酸鉀，經氯甲酸乙酯活化後與截短側耳素二甲基半胱胺取代物反應，最後通過調節pH值，經反相萃取後，凍幹得鹽酸沃尼妙林。本方法優點如下對原料截短側耳素的精製，對有效去除產品中的雜質和簡化純化過程從源頭上提供了保證；使用氯甲酸乙酯來活化D-纈氨酸的羧基，使反應更加容易進行；最後通過調節pH，經反相萃取後凍幹得產品，質量穩定，純度高。
文檔編號C07C319/20GK102675173SQ201210131690
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月28日 優先權日2012年4月28日
發明者劉國慶, 張衛元, 葛健, 薛克友, 陳翠蘭 申請人:湖北啟達藥業有限公司