脒的製備方法
2023-08-04 12:38:51 1
專利名稱：脒的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備脒的新方法。
脒可通過很多途徑製備。最好的方法之一是Pinner反應後再將亞氨基羧酸酯氨解(Ber.18,(1885)2845)。此方法的缺點是兩步反應。一般使用大大過量的氯化氫，這樣最終產生大量的鹽副產物，並且有時給分離帶來困難。再者，此反應系列時間較長且只獲得中等的轉化和收率。與Pinner反應相似，可使用硫醇作為輔劑製備脒(R.C.Schnur,J.Org.Chem.44,(1979)3726)。此合成的一種變化形式是向腈中加入硫化氫得到硫代羧醯胺，然後將硫烷基化並氨解(H.Rappoport,J.Org.Chem.46,(1981)2455；M.Ohno,TetrahedeonLett.(1979)2517)。在所有這些情況下，需要處理極臭且毒性高的化合物。為了烷基化，一般使用碘甲烷或硫酸二甲酯。這兩種化學物質都是強致癌物。
可以液氨的形式加壓將氨直接加入雜芳基或芳基腈中，但這樣反應時間長(16小時)且收率低(40％)(P.C.Srivastava,J.Med.Chem.27,(1984)266)。此外，由腈與羥基胺反應並將中間體羧醯胺肟還原裂解可以合成脒(H.Jendralla,Tetrahedron 51,(1995)12047)。但是，還原裂解大大限制了腈的取代形式。雙鍵或硝基也容易氫化。保護基，例如苄基，也容易裂解。
1986年，A.Eschenmoser公開了半胱氨酸催化的脒合成(Helv.Chim.Acta 69,(1986)1224)。但是，此合成的實驗檢測證明只有約58％的收率。
脒合成的最簡單的方法是氨對腈的直接加成。但用取代的腈進行研究表明，即使在加壓下轉化率也有限且由此造成脒收率相應較低。
本發明的目的是開發一種簡單的方法，該方法能將取代很複雜的腈轉化為相應的脒，而這通過常規的脒合成方法是不可能的。
我們發現，通過製備脒或其與無機或有機酸形成的鹽可達到本發明目的，該方法包括在巰基羧酸的存在下和在存在或不存在無機或有機銨鹽的條件下將相應的腈與氨、C1-C6烷基胺或肼反應，其中所述巰基羧酸中除SH和COOH基團外在該反應條件下無其它反應基團。
通過此方法，事實上可製備所有式Ⅰ的脒R-C(NHR′)=NH(Ⅰ)其中R是脂族的、芳香族的或雜環狀的基團而R′是氫原子、C1-C6烷基或氨基。
在式Ⅰ中，R可以是苯的衍生物，例如苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、對氟苯基、鄰氯苯基、間氯苯基、對氯苯基、鄰硝基苯基、間硝基苯基、對硝基苯基、鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基或對甲氧基苯基。
R還可以是雜環體系，特別是吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃、吡咯、異噁唑、1,2,4-噁二唑、吡咯啉或吡咯烷的衍生物，例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4基、異噁唑-3-基、1,2,4-噁二唑-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或噻吩-2-基。
其它可提及的環，優選吡啶環，特別是當2位被氰基取代時。也優選3位被氰基取代的異噁唑環以及3位被氰基取代的1,2,4-噁二唑環。
另外，R還可以是由最多12個天然胺基酸、相應的D-胺基酸或與天然胺基酸非常相似的化合物組成的寡肽結構。特別是下列胺基酸甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、纈氨酸、2,3-、3,4-或4,5-脫氫脯氨酸、環己基丙氨酸。
最近公開的帶有脒基的血栓抑制劑的製備方法特別有意義，例如專利申請WO94/29335、WO94/29336、WO95/23609、EP669317和WO95/35309中述及的。這些抑制劑多數具有如下結構
其中X是取代或未取代的胺基酸的殘基，優選脯氨酸或脫氫脯氨酸，而A是基團
其中Y和Z為CH或NH基團。
式Ⅰ化合物中的不對稱中心並不幹擾反應且也不受該反應的影響。
該反應在惰性溶劑，優選在一種在0℃和1巴壓力下氨在其中的溶解度大於2％(重量)的溶劑中進行。這樣的溶劑特別是醇如甲醇和乙醇。使用胺和肼時可使用同樣的考慮。
該反應一般在溫度為-10至200℃而壓力為1至20巴的條件下進行。優選在反應混合物的沸點和1巴下進行。在自壓下進行的反應是特別優選的反應。不加壓條件下進行反應要求時常用氨或胺再飽和。
該反應可在銨鹽的存在下進行。這一般得到相應的脒鹽。如果使用銨鹽，它應是比所用巰基羧酸更強的酸的鹽。具體地講，它們與氫滷酸(特別是氫氯酸)、硫酸、磷酸、硝酸及C1-C6羧酸的鹽。
但是，優選該反應在不存在銨鹽的條件下進行。此時，反應產物是巰基羧酸的脒鹽。除了催化作用，巰基羧酸還對脒有穩定作用。在此反應中，巰基羧酸的一般用量為每摩爾腈使用0.05至5摩爾，優選約1摩爾。
巰基羧酸的突出優點是，它們即使有臭味的話，味道也極小，而文獻中描述的方法常需要惡臭和毒性高的物質。
適宜的巰基羧酸為除了SH和COOH基團外不帶任何其它反應活性基團的那些。式HS-R′-COOH是特別優選的，其中R′為C1-C12亞烷基且烴鏈含有最多3個環並可被取代或被在此反應條件下是惰性的雜原子，如氮原子和氧原子間斷。優選R′是C1-C6亞烷基或亞苯基，它們可被下列基團單取代或二取代甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、滷原子、硝基。
具體地講，它們是巰基乙酸、α-和β-巰基丙酸、N-醯化氨基硫代羧酸如N-醯化半胱氨酸、巰基亞烷基脯氨酸如N-(3-巰基丙基)脯氨酸、巰基烷醯基脯氨酸如N-(3-巰基丙醯基)脯氨酸或環狀硫代羧酸如巰基苯甲酸。
甲巰丙脯酸和乙醯基半胱氨酸對本方法是特別有利的。
一般來說，如果反應混合物中檢測(例如通過GC、HPLC、TLC)不到腈，則該反應以常規方式停止。
通過常規方法，例如蒸餾、過濾、離心或萃取將此產物分離。
本發明的方法可分批進行，例如在攪拌罐式反應器中。此方法的簡單性有利於連續操作，例如使用管道反應器或攪拌罐式反應器系列。
巰基羧酸的立體化學對它們在所述反應中的效率並不重要。
如果需要，得到的粗品可進一步純化，例如通過結晶、萃取或進行色譜。
令人驚奇地發現，當按照本發明方法進行反應時，不發生不需要的副反應且如果使用巰基羧酸則轉化是定量的。
實施例1用N-乙醯基-(S)-半胱氨酸作為催化劑合成(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺將2.63g(10mmol)(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺鹽酸鹽與1.79g(11mmol)N-乙醯基-(S)-半胱氨酸一起加入10ml甲醇中。在65℃，用氨將反應混合物飽和。2小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到4.7g幾乎無色的固體，其中含有70.5％所需產物。M.p.:66℃，13C-NMR(CDCl3,ppm):162.1(脒)。
實施例2用N-乙醯基-(S)-半胱氨酸作為催化劑合成N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺將50g(105mmol)N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺與17.7g(109mmol)N-乙醯基-(S)-半胱氨酸一起加入50ml甲醇中。在65℃，用氨將反應混合物飽和。4小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到70.3g幾乎無色的固體，其中含有75.3％N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺。13C-NMR(CDCl3,ppm):162.3(脒)。
實施例3用N-乙醯基-(S)-半胱氨酸作為催化劑合成N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺將124.3g(197mmol)N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺與35.5g(218mmol)N-乙醯基-(S)-半胱氨酸一起加入400ml甲醇中。在65℃，用氨將反應混合物飽和。6.5小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到165.2g幾乎無色的固體，其中含有81.6％N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺。m.p.:91-118℃(分解)，MS(EI):612.4g/mol。
實施例4用N-乙醯基-(S)-半胱氨酸作為催化劑合成N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺將2.5g(5mmol)N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺與0.89g(5.5mmol)N-乙醯基-(S)-半胱氨酸一起加入6ml甲醇中。在65℃，用氨將反應混合物飽和。5小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到3.3g幾乎無色的固體，其中含有73.6％N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺。
實施例5用巰基乙酸作為催化劑合成N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺將5g(10.5mmol)N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺與1.1g(12mmol)巰基乙酸一起加入10ml甲醇中。在25℃，用氨將反應混合物飽和。4小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到6.3g綠色固體，其中含有70％N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺。
實施例6用N-((R)-3-巰基異丁醯基)-(S)-脯氨酸(甲巰丙脯酸)作為催化劑合成N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺將3g(5mmol)N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺與1.21g(5.5mmol)N-((R)-3-巰基異丁醯基)-(S)-脯氨酸一起加入8ml甲醇中。在65℃，用氨將反應混合物飽和。4小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到4.1g幾乎無色的固體，其中含有54.9％N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺。MS(EI):612.4g/mol。
13C-NMR(CDCl3,ppm):162.1(脒)。
實施例7用N-乙醯基-(S)-半胱氨酸作為催化劑合成Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺將5g(10.5mmol)Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺與1.7g(10.5mmol)N-乙醯基-(S)-半胱氨酸一起加入20ml甲醇中。在65℃，用氨將反應混合物飽和。5小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到7g幾乎無色的固體，其中含有78.3％Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺。3C-NMR(CDCl3,ppm):162.3(脒)。
通過實施例1的方法合成下列化合物實施例8:N-(1,3-二羥基丙-2-基)-(R)-環己基甘氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺13C-NMR(DMSO,ppm):δ=162.3(脒)，FAB-MS:(M+H)+=461。
實施例9:N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞乙基)-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺13C-NMR(DMSO,ppm):δ=161.9(脒)，FAB-MS:(M+H)+=629。
實施例10:N-Boc-N-((叔丁氧羰基)亞甲基)-(R)-環己基丙氨醯基-1-氨基環丙烷-1-羧酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺13C-NMR(DMSO,ppm):δ=162.2(脒)，FAB-MS:(M+H)+=601.5。
實施例11:N-(6-脒基吡啶-3-基甲基)-2-(2-氧代-3-苯基甲磺醯基氨基吡咯烷-1-基)乙醯胺FAB-MS:(M+H)+=445。
實施例12:N-[(叔丁氧羰基)亞甲基)]-N-Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-N-甲基丙氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺FAB-MS:(M+H)+=603。
實施例13:N-[(叔丁氧羰基)亞甲基)]-N-苄基甘氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺FAB-MS:(M+H)+=507。
實施例14:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-(N-甲基)脒基-3-甲代吡啶基)醯胺FAB-MS:(M+H)+=626.6。
實施例15:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-(N-氨基)脒基-3-甲代吡啶基)醯胺FAB-MS:(M+H)+=627.6。
實施例16:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環己基丙氨醯基-(4,4-二甲基)脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺FAB-MS:(M+H)+=642.7。
實施例17:N-Boc-N-[(叔丁氧羰基)亞甲基]-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(3-脒基異噁唑-5-基)甲基醯胺FAB-MS:(M+H)+=602.7。
實施例18:3-脒基-5-N-Boc-氨基甲基-1,2,4-噁二唑FAB-MS:(M+H)+=242。
實施例19:3-(2-三氟甲基苄基)苯甲醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺乙酸鹽白色結晶，mp.:188-191℃，FAB-MS:(M+H)+=508。
實施例20:9-羥基芴基-9-羧基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺乙酸鹽白色結晶，mp.:181-185℃(分解)，FAB-MS:(M+H)+=454。
實施例21N-甲基磺醯基-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-3,4-脫氫脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺乙酸鹽白色結晶，mp.:175-176℃，FAB-MS:(M+H)+=477。
不用催化劑用氨進行對比實驗在300ml高壓釜中，在100ml甲醇中加入10g(21mmol)Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺和2.25g(42mmol)氯化銨和60ml液氨，並用加壓氮氣將壓力調節為40巴。在30℃反應100小時後，用旋轉蒸發器將反應混合物濃縮。通過HPLC純化，Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺的收率僅為48.5％。
用半胱氨酸作為催化劑的對比實驗將10g(21mmol)Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-氰基-3-甲代吡啶基)醯胺和2.25g氯化銨和2.54g(21mmol)(S)-半胱氨酸加入100ml甲醇中。在20-30℃，用氨飽和此反應混合物。1.5小時後，通過薄層色譜檢測不到起始物質。攪拌過夜後，用旋轉蒸發器將此反應混合物濃縮。得到15g幾乎無色的固體，其中含40％Boc-(R)-環己基丙氨醯基-(S)-脯氨酸-(6-脒基-3-甲代吡啶基)醯胺，通過HPLC純化得到純品。
權利要求
1．製備脒及其無機或有機酸鹽的方法，其特徵在於，包括使相應的腈與氨、C1-C6烷基胺或肼在一種除了帶SH和COOH基團外不帶其它在反應條件下有反應活性的基團的巰基羧酸存在下和在存在或不存在無機或有機銨鹽的條件下反應。
2．根據權利要求1的方法，其中該反應在不存在銨鹽的情況下進行。
全文摘要
製備脒及其無機或有機酸鹽的方法,它包括使相應的腈與氨、C
文檔編號C07D213/78GK1228769SQ97197606
公開日1999年9月15日 申請日期1997年8月21日 優先權日1996年9月3日
發明者B·謝弗, T·茲爾克 申請人:Basf公司