具有獨特性質的化合物、含有該化合物的組合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-04-23 12:28:16

專利名稱：：具有獨特性質的化合物、含有該化合物的組合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有獨特性質的藥用化合物或其水合物，具體涉及二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，還涉及含有該化合物的藥物組合物，及其製備方法和用途。
背景技術：
：中國國家藥品標準[WS-10001-(HD-0786)-2002]法定的二丁醯環磷腺苷鈣的是二丁醯環磷腺苷鈣2.3個結晶水的水合物。它在水或乙醇中易溶，在乙醚中幾乎不溶；乾燥失重的範圍為7.015.0%;理論水分為7.82%。按照該標準[WS-lOOOl-(HD-0786)-2002]生產的產品的說明書報導為二丁醯環磷腺苷鈣2.3水合物，該產品符合現行國家藥品標準[WS-10001-(HD0786)-2002]。中國專利公開號為CN1554358A的說明書中所述的二丁醯環磷腺苷鈣的存在形式均為二丁醯環磷腺苷鈣2.3個結晶水的水合物，該水合物在水或乙醇中溶解，取水合物O.lg，加水10ml溶解後，依法測定，pH值在3.05.0,這說明在本發明完成前，在長期以來，人們認為溶於水和乙醇、pH值在3.05.0、含有2.3個結晶水的二丁醯環磷腺苷鈣的水合物是二丁醯環磷腺苷鈣的穩定存在的形式。文獻報導含有2.3個結晶水的二丁醯環磷腺苷鈣的國家標準[WS-10001-(HD-0786)-2002]的酸度範圍為3.05.0，到目前為止，尚沒有公開的文獻報導與上述報導的性質不同的、pH值在5.07.2之間的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物。
發明內容令人驚奇的是，我們通過研究發現，含02.5個水的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物[C18H23Ns08Pl/2Ca*nH20(n=02.5)]具有與現有文獻報導的含有2.3個結晶水的二丁醯環磷腺苷鈣根本不同的性質。第一，本發明的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物在室溫下是略溶或微溶於水，第二，本發明的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物在室溫下在乙醇中幾乎不溶；第三，本發明的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物的pH值範圍與後者有明顯差異；第四，本發明的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物比現有文獻報導的二丁醯環磷腺苷鈣2.3水合物具有更好的穩定性。因此，一方面，本發明提供具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物本發明具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物通過卡氏法測定，其水分為8.45%以內。現有文獻公開報導的含有2.3個結晶水的二丁醯環磷腺苷鈣的國家標準[WS10001(HD0786)2002]的酸度範圍為3.05.0,對於本發明具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物的酸度範圍，室溫下，取0.lg溶解於新沸放冷的蒸餾水2025ml，其pH值在5.07.2之間，也完全不同於中國專利CN1554358A說明書中所述的pH值在3.05.0之間的二丁醯環磷腺苷鈣2.3水合物的原料。具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物l/2Ca*nH20(n=02.5)，有特臭，有吸溼性;具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物可以是C18H23N508P*l/2Ca*nH20(n=02),具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷轉水合物可以是C18H23Ns08P*l/2Ca*2.3H20，具有獨特性質的化合物為二丁酷環磷腺苷鈣水合物和無水物可以是(:^2美0^*l/2Ca*nH20(n=01.5),具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物可以是C18H23N508P*l/2Ca1.9H20，具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物也可以是C18H23N508P'l/2Ca，1.5H20，易吸溼，有特臭；具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物也可以是C18H23N508Pl/2Ca*nH20(n=0l),具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物可以是C18H23Ns08P*l/2Ca*H20，該水合物易吸溼具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物可以是C18H23N508P，l/2Ca0.5H20，該水合物易吸溼，有特臭；具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣無水物CwH2美08P，1/2Ca，該無水物有特臭，易吸溼。具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物的水分含量在8.45%以內；具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物的水分含量可以在6.99%以內；具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物的水分含量也可以在5.0%以內；進一步，具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物的水分含量可以在3.0%以內，進一步，具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物的水分含量可以在2.0%以內。另一方面，提供了製備本發明具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物的方法。可以通過如下方法製備本發明具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物A、在乾燥的三頸燒瓶中，加cAMP三乙胺鹽、無水吡啶、重蒸丁酐，氯仿，207(TC不斷攪拌，使海綿狀物全部溶解，反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，然後減壓濃縮成漿狀物，即為二丁醯環磷酸腺苷；取二丁醯環磷酸腺苷漿狀物用乙醇溶解，加入到適量的氯化鈣的乙醇或無水乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽乾溶劑，無水乙醚或丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇或無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，在五氧化二磷存在下，580'C減壓乾燥得類白色粉末到淡黃色粉末。或者B、在乾燥的三頸燒瓶中，加cAMP三乙胺鹽、無水吡啶、重蒸丁酐，氯仿，2070TC不斷攪拌，使海綿狀物全部溶解，反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，用異己酮提取，棄有機層，然後減壓濃縮成漿狀物，用氯仿提取，即為二丁醯環磷酸腺苷；取二丁醯環磷酸腺苷漿狀物用乙醇溶解，加入氯化鈣的乙醇或無水乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽乾溶劑，無水乙醚或精製丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇或無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，58(TC乾燥得成品。再一方面，本發明提供一種藥物組合物，它含有本發明具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，以及藥物上可接受的賦形劑或載體。本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷麵水合物和無水物用於製備注射用凍乾粉針製劑、無菌分裝粉針製劑。凍乾粉針製劑的製備方法為取二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物原料(按無水物計)，加藥學上可接受的凍幹支持劑或輔形劑，加注射用水攪拌使溶解，藥學上可接受的酸鹼調節pH為5,07.5,加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌1545min,過濾，補水，用0.22微米微孔濾膜過濾，按10邁g/瓶80mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍乾燥，壓塞，得成品。本發明的具有獨特性質的化合物二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物製備注射用凍乾粉針製劑、無菌分裝粉針製劑，一個單位劑量的製劑(1080rag)溶解於10~15ml水中，其pH值為5~7.5之間。具有獨特性質的化合物二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物製備的注射用凍乾粉針製劑、無菌分裝粉針製劑，其水分為5.0%以內。再一方面，本發明所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物可以用作蛋白激酶激活劑；用於治療肺心病、心衰、缺血性心肌病、心絞痛、冠心病、心肌梗死、心源性休克、心律失常；用於治療緩慢性心律失常、快速心律失常、伴有緩慢性心律失常的心力衰竭、心肌炎、牛皮癬、風溼性心臟病、白血病等疾病；用於治療腦缺血、腦梗塞、腦血栓及其後遺症；用於改善麻醉期間手術病人心肌缺血，改善心功能，減少肌松藥對心血管的副作用，降低手術風險；用於老年慢性支氣管炎、各種肝炎輔助治療和損傷細胞的修復；以及用於調節哺乳類動物的生長發育的藥物中的用途。具體實施例方式根據中國藥典2005版規定藥物溶解的特性，本發明的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物在室溫下是略溶或微溶於水，在乙醇中幾乎不溶，完全不同於中國專利CN1554358A說明書中所述的二丁醯環磷腺苷鈣2.3水合物的原料，在水或乙醇中溶解的理化性質。來源於本發明的樣品，其pH值可以是5.1、5.2、5.3、5.5、5.6，5.8、5.9、6.0，也可以是6.1、6.2、6.4、6.5、6.6、6.8、7.0，其pH值範圍在5.07.2之間。本發明的原料[UH23N508P'1/2Ca'nH20(n-02.5)]與文獻報導的溶於水、pH值在3.05.0之間的含有2.3個結晶水的二丁醯環磷腺苷鈣的原料(即符合現行國家藥品標準樣品[WS10001(HD0786)2002]}相比，更能穩定存儲。分別將上述樣品密封於西林瓶中，進行影響因素試驗，結果見表1。表1.原料的影響因素試驗結果tableseeoriginaldocumentpage8601C*該樣品真空乾燥至水分為5.81%，**將符合現行國家藥品標準樣品真空千燥至水分為1.95%,**彿本發明樣品噴水至水分為8.12%.我們用不同的原料進行影響因素試驗，用HPLC法(0.05mol/L的磷酸二氫鉀溶液-乙腈(75:25)為流動相，檢測波長為273nra)檢測有關物質的變化情況。結果表明，本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物純度下降的絕對值明顯低於PH=3.05.0之間的國家標準的原料。因此，說明具有本發明性質的原料具有突出的存儲穩定性。具有本發明性質的原料，按實施例的方式製成凍千粉針製劑，出人意料地發現，pH值在5.07.5之間的製劑，比國家藥品標準規定的pH值在3.05.0之間的製劑，具有更好的穩定性。具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物可以是C18H23N508P*l/2CaH20,該水合物易吸溼；具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣水合物可以是(:18仏扎08*1/2Ca0.5H20,該水合物易吸溼，有特臭；該化合物在室溫下，在潮溼程度不同的空氣中放置2、8h,其吸溼水分可以到4%、5%，8%，9%，甚至達到12%。但是該化合物的性質在室溫下還是略溶或微溶於水，在乙醇中幾乎不溶，酸度範圍，室溫下，取O.lg溶解於新沸放冷的蒸餾水2025ml，其pH值在5.07.2之間。具有獨特性質的化合物為二丁醯環磷腺苷鈣無水物C18H23N508P1/2Ca，該無水物可為無定形，有特臭，易吸溼，按照中國藥典規定，不含結晶水的化合物並非絕對無水，該化合物通過卡氏法進行水分測定，其水分一般在1.5%以內；該化合物在室溫下，在潮溼程度不同的空氣中放置廣48h，其吸溼水分可以到2%、3%,4%、5%，8%,9%,甚至達到12%,但是該化合物的性質在室溫下還是略溶或微溶於水，在乙醇中幾乎不溶，酸度範圍，室溫下，取0.lg溶解於新沸放冷的蒸餾水2025ral，其pH值在5.07.2之間。根據本發明，藥學上可接受的賦形劑可為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麥芽糖、木糖、木糖醇、糖類物質、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、葡萄糖酸及鹽，葡萄糖醛酸及鹽，乳糖酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、煙醯胺、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、穀氨酸、組氨酸、組氨酸等及其鹽，膽酸鹽、甘草酸、甘草酸鹽、葡甲胺或其鹽、注射用水、水解明膠、可溶性澱粉、可溶性纖維素類物質，環糊精或環糊精衍生物，可含其中的一種或多種。其中賦形劑優選甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡甲胺、鹽酸賴氨酸、鹽酸L-精氨酸、注射用水等中的一種或幾種。其藥學上可接受的pH調節劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機鹼或有機鹼，也可以是廣義的路易斯酸或鹼，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、硫酸、醋酸及醋酸鹽、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、丁二酸、三羥基氨基甲烷、三乙醇胺、N-甲基葡萄胺、以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等胺基酸及胺基酸鹽等中的一種或者幾種。在製備注射用凍千粉針製劑時，可加入藥學上可接受的抗氧劑和穩定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、穀胱甘肽、巰基乙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽，甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、胺基酸以及其鹽，檸檬酸鹽、EDTA及EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉等中的一種或者幾種。由於本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物(DBCAC)是人體"第二信使"環磷腺苷的衍生物，細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷cAMP,可同時激活蛋白激酶A和蛋白激酶C，蛋白激酶是一種別構酶，由兩個催化亞基和兩個調節亞基組成，催化亞基具有催化蛋白質(或酶)的磷酸化作用。環磷腺苷為蛋白激酶激活劑，是在人體內廣泛存在的一種具有生理活性的重要物質，能調節細胞的多種功能活動。作為激素的第2信使，在細胞內發揮激素調節生理機能和物質代謝作用，能改變細胞膜的功能，促使網織肌漿質內的鈣離子進入肌纖維，從而增強心肌收縮，並可促進呼吸鏈氧化酶的活性，改變心肌缺氧，緩解冠心病症狀及改善心電圖。二丁醯環磷腺苷鈣通過催化人體內最基本的生化代謝磷酸化反應和三羧酸循環，使大多數蛋白質和酶類產生活性，激活人體各種反應，同時產生大量ATP，改善細胞代謝和能量代謝，抑制自由基產生，降低血小板活性，減少血栓形成，改善微循環，擴張血管平滑肌，減小心臟收縮後負荷，擴張冠脈改善心肌細胞代謝和保護缺血的心肌細胞，改善心臟竇房結P細胞功能抗心律失常，增加心肌收縮力，提高心輸出量，減小心室腔特別是心室舒張末期壓力，降低冠心病心衰患者血漿腦鈉肽濃度。此外，對糖、脂肪代謝、核酸、蛋白質的合成調節等起著重要的作用。部分作用測定如下1、具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣對缺血再灌注損傷心肌細胞活力的影響測定將新生的SD大鼠乳鼠心肌細胞分離純化後，以DMEM為培養基參照文獻(生理學報1995,47:357;JMolCellCardiol，1995:27:453-8)進行細胞培養，並將二丁醯環磷腺苷鈣無水物以硫氮卓酮(DIL)為陽性對照對心肌細胞進行預處理，通過臺盼藍排斥試驗進行DBCAC對缺血再灌注損傷心肌細胞活力的影響測定。結果見表2。表2DBCAC對培養的心肌細胞活力影響的臺盼藍排斥試驗組別缺氧前缺氧後復氧後60min120min30min60min模型組95.0±2.582.5±3.777.3±2.768.5±3.860.3±2.2DIL10Hmol/L95.7±2.1卯.2±3.485.6±1.682.7±3.378.7±3.5DBCAClOPmol/L95.8±2.392.1±2.687.8±4.184.8±1.581.8±2.0DBCACl卿mol/L96.2士1.894.2±2.292.5±3.4卯,4±3.488.1±4.6結果表明，在缺氧60min、120rain及再給氧30min、60rain後，模型組細胞存活率，明顯低於缺氧前正常細胞，各給藥組的細胞存活率顯著高於模型組，高劑量DBCAC組的細胞存活率顯著高於DIL組，表明對心肌細胞的保護作用具有濃度依賴性。2、對家兔竇性心動過緩的作用家兔20隻，雌雄不拘，體重2.09土0.32kg，隨機分為2組，分別靜脈注射給予生理鹽水lml，kg—'、用生理鹽水溶解的二丁醯環磷腺苷鈣(DBCAC)無水物2.2mg*kg—'。3W戊巴比妥鈉40mg*kg—'麻醉後，仰臥位固定於手術臺上。耳緣靜脈注射給藥，7min左右後，恆速靜脈注射0.25%維拉帕米，lmg，rain—1(0.4ml，min—1),記錄出現II度房室傳導阻滯，III度房室傳導阻滯的時間(min)，計算相應的劑量(mg，kg—')。表3二丁醯環磷腺苷鈣(DBCAC)無水物對家兔竇性心動過緩的作用complextableseeoriginaldocumentpage11結果表明本發明的DBCAC能明顯延長II、ni度房室傳導阻滯時間，其阻滯時間和阻滯劑量與生理鹽水組明顯的差異，兩組比較P<0.01。3、對氯化鈣誘發大鼠心律失常的作用SD大鼠30隻，雌雄不拘，體重215土18g，隨機分為3組，分別靜脈注射給予生理鹽水、二丁醯環磷腺苷鈣(DBCAC)無水物(生理鹽水溶解)12.4mg*kg—'。3劣戊巴比妥鈉40mg'kg-'麻醉後，仰臥位固定於手術臺上。舌下靜脈注射給藥，6min左右後，快速靜脈注射(5s內推完)2.5%氯化鈣100mg'kg一'(0.4ml/100g)，記錄出現室顫(VF)及死亡(CA)動物數。結果顯示，DBCAC組可明顯抑制氯化鈣誘發大鼠VF(p<0.05),DBCAC組和奎尼丁組可明顯抑制氯化鈣導致的大鼠心律失常死亡。DBCAC組在預防大鼠由於氯化鈣所致嚴重心律失常而死亡上的作用有強於奎尼丁組的趨勢。見表4。表4二丁醯環磷腺苷鈣(DBCAC)無水物對氯化鈣誘發大白鼠心律失常的作用complextableseeoriginaldocumentpage114、對烏頭鹼誘發大鼠心律失常的作用SD大鼠20隻，雌雄不拘，體重179土17g,隨機分為2組，分別靜脈注射給予生理鹽水、DBCAC(生理鹽水溶解)12.4mg'kg1。3%戊巴比妥鈉40mg*kg—'麻醉後，仰臥位固定於手術臺上。舌下靜脈注射給藥，6min後，恆速靜脈注射0.0025%烏頭鹼，2ng'mirT1(0.08ral*roin—0,記錄出現室早(VP)、室速(VT)、室顫(VF)及死亡(CA)的時間，計算相應的劑量。結果表明，DBCAC組能顯著增加烏頭鹼致大鼠VP、VT、VF和CA的用量。見表5。表5二丁醯環磷腺苷鈣(DBCAC)無水物對烏頭鹼誘發大白鼠心律失常的作用(S±s,n-10)tableseeoriginaldocumentpage12DBCAC組與生理鹽水組相比(t檢驗)p〈0.05本發明目標物的臨床應用慢性肺原性心臟病本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣可促進心肌細胞的存活，增強心肌細胞抗損傷、抗缺血和缺氧能力，增強磷酸化作用，促進興奮一收縮偶聯，提高心肌收縮力，並可擴張外周血管，降低心臟射血阻抗，減輕心臟前後負荷，增加心輸出量。同時，對支氣管平滑肌也有較強的擴張作用，對缺氧狀態下肺動脈高壓病人則顯示對肺血管選擇性擴張作用，可以增加氧輸送量，有助於提高血氧濃度。對於20例慢性肺原性心臟病患者，在常規治療基礎上加用二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物40160mg/d靜脈點滴，714d為一療程。90%的患者咳嗽，喘憋、氣促，紫紺、肝腫大、下肢水腫等症狀明顯減輕，肺部羅音消失或顯著減少。肺動脈平均壓明顯下降。慢性充血性心力衰竭二丁醯環磷腺苷鈣在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷cAMP,環磷腺苷能擴張外周血管，降低心臟射血阻抗，減輕心臟前後負荷，增加心臟排血量，降低心肌耗氧量，保護心肌，降低冠脈阻力，改善冠脈循環，增加供氧量。對於12例患者，常規治療基礎上加用本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物40-80mg/天，靜脈點滴，14天一個療程。結果95%的患者心前區疼痛、夜間陣發呼吸困難等臨床症狀緩解，心電圖示ST-T缺血型改變消除或顯著改善，左室舒張末期內徑，左室射血分數及心胸比例均明顯改善。擴張型心肌病心力衰竭由於心肌損害嚴重，患者通常對地黃類藥物不敏感。對於12例患者，常規治療基礎上加用本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物40-80mg/天，靜脈點滴，714天一個療程。結果治療後90%的患者的症狀、體徵、心功能及LAD、LVSD、LVDD、LVEF均有明顯改善。本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物可用於風溼性心臟病、心絞痛、心肌梗死、心律失常、心肌炎、心源性休克等的治療:二丁醯環磷腺苷鈣在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷，cAMP作為第二信使，可使細胞膜上的ATP—Ca2+複合物中Ca2+釋放，有促進呼吸鏈氧化酶的活化，改善心肌缺氧的作用，故可用於冠心病、心肌炎、風心病、心律失常病人的治療。對冠心病引起的心絞痛，胸悶等症狀有緩解的作用。臺盼藍排斥試驗表明，本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣無水物對缺血再灌注損傷心肌細胞具有保護作用，可用於冠心病、心絞痛等的治療。靜脈注射時，可用於急性心肌梗塞的搶救，不但可幫助其迅速渡過危險期，且可縮短恢復期，使病情早日穩定。其作用基礎與cAMP的擴張血管，特別是擴張冠狀動脈作用有關。降低麻醉期間手術風險本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷，cAMP能改善麻醉期間手術病人心肌缺血，改善心功能，同時能減少肌松藥對心血管的副作用，降低手術風險，有利於患者術後機體恢復。腫瘤治療本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷，環磷腺苷有明顯身升高白細胞的作用，可用於急性白血病的治療並可對抗放療引起的白細胞減少。對急性白血病結合化療可提高療效，亦可用於急性白血病的誘導緩解。因腫瘤組織中的cAMP均比正常組織少，應用二丁醯環磷腺苷鈣後可使cAMP增多，從而抑制惡化細胞增殖，使腫瘤細胞向正常方面轉化。另外，對放化療引起的肝腎功能損傷能給予營養支持。本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物可用於腦缺血、腦梗塞、腦血栓及其後遺症本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷，環磷腺苷通過擴張血管的作用，促進血液循環，減少血栓形成，抑制自由基產生，防止再灌注損傷，對腦缺血、腦梗塞、腦血栓及其後遺症均有較好療效。同時cAMP還可以促進神經細胞內磷酯，核酸和蛋白質的合成代謝，調節神經細胞生物膜的合成與改建，而起到營養神經、活化神經細胞，促進神經細胞的修復與再生，對腦血管意外及腦外傷導致的意識障礙、昏迷、神經細胞損傷有較好的促進恢復作用。本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物可用於損傷細胞的修復二丁醯環磷腺苷鈣在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷，環磷腺苷能促進損傷細胞的修復，促進傷口癒合。各種骨科手術、顱腦手術、器官移植等大型手術病人，環磷腺苷有明顯幫助康復作用。而且環磷腺苷對感覺神經和運動神經有再生有作用，可運用於斷肢再植手術。本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物可用於治療銀屑病二丁醯環磷腺苷鈣在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷，增高內源性環磷腺苷有抑制表皮細胞分裂和增殖的作用，故二丁醯環磷腺苷鈣可使病人瘙癢明顯減輕或消失，鱗屑減少或消退，皮損變薄變平或恢復正常。本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物在細胞內被細胞內之磷酸二酯酶水解成環磷腺苷，環磷腺苷能舒張支氣管平滑肌，穩定肥大細胞膜，可治療慢性支氣管炎等各種氣喘病。對肝炎和肝硬化病人，可通過影響人體新陳代謝，改善肝功能，並且減少肝細胞損傷，促進肝細胞修復。其適應症有用於肺心病、慢性充血性心力衰竭、缺血性心肌病、擴張型二心肌病心力衰竭、心絞痛、冠心病、心肌梗死、心肌炎、心源性休克、心律失常、牛皮癬、風溼性心臟病、白血病等疾病的治療，也用於腦缺血、腦梗塞、腦血栓及其後遺症治療；可用於改善麻醉期間手術病人心肌缺血，改善心功能，減少肌松藥對心血管的副作用，降低手術風險，並可用於老年慢性支氣管炎、各種肝炎輔助治療和損傷細胞的修復。緩慢性心律失常的治療目前多用阿託品或異丙腎上腺素，或者起搏治療。前者療效較差，不良反應較多，後者價格較貴。令人驚訝的是，我們發現具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物一個具有雙相作用的抗心律失常藥物，既又可以治療緩慢性心律失常，又對快速心律失常有治療作用。而乙胺碘呋酮、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸普羅帕酮、鹽酸美西律、e-阻滯劑、鈣拮抗劑(如異搏定、硫氮卓酮)等只具有治療快速心律失常作用，實際上，洋地黃、e-阻滯劑、鈣拮抗劑(如異搏定、硫氮卓酮)、乙胺碘呋酮、I類抗心律失常藥物，如奎尼丁、普魯卡因醯胺、雙異丙吡胺、氟卡胺、英卡胺等反而可引起和加重緩慢性心律失常。各種器質性心臟病最終會發生心力衰竭(CHF),心力衰竭一且發生，就離不開強心劑的應用。長期以來，多數情況下還依賴著洋地黃製劑，而洋地黃製劑有負性頻率作用，過於緩慢的心率可使心衰進一步加重。所以對充血性心力衰竭伴心動過緩者，洋地黃製劑的應用受到一定的限制，本發明為心力衰蠍伴有緩慢性心律失常的疾病提供新的治療方法。其用量用法一般情況下，10160mg二丁醯環磷腺苷鈣可溶於生理鹽水中，作肌內注射，每日二次；或取本發明製劑10160mg(以二丁醯環磷腺苷鈣計)於5%葡萄糖或者生理鹽水501000亳升中，作靜脈滴注，每曰1-2次。本發明的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物和無水物也可用於哺乳類動物的生長發育的調節。環磷腺苷是多種激素作用的第二信使，具有廣泛的營養代謝調節作用，是動物生長的重要調節因子。外源cAMP對動物生長有明顯促進作用，是一種有良好應用前景的動物生長調節劑。然而，由於cAMP只能以注射使用，限制了其在動物生產領域的應用。二丁醯環磷腺苷鈣是cAMP的衍生物，與cAMP具有相似的生理功能和作用機制。由於其具有親脂性，可通過細胞膜在細胞內發揮作用，因而可通過飼料添加使用，克服了cAMP使用上的缺陷。二丁醯環磷腺苷鈣可顯著提高生長肥育豬日增重，料重比明顯降低，促進蛋白質合成，提高生長速度，促進脂肪分解，減少胴體脂肪沉積，改善胴體組成。較好的給藥劑量為皮下注射1.0mg/kg和詞料添加20mg/kg。實施例l二丁醯環磷腺苷鈣無水物在乾燥的三頸燒瓶中，加環磷腺苷三乙胺鹽6.5g、無水吡啶8.5ml、重蒸丁酐33ml，氯仿200ml，20—70'C不斷攪拌，使海綿狀物全部溶解，反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，然後減壓濃縮成漿狀物，即為二丁醯環磷酸腺苷；取二丁醯環磷酸腺苷漿狀物用乙醇溶解，加入到適量的氯化鈣的乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽乾溶劑，無水乙醚和丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，在五氧化二磷存在下，5080'C減壓乾燥72小時得類白色粉末。有特臭，略溶或微溶於水，在乙醇中幾乎不溶，熔點291.5'C(未校正)，水分(卡氏法)0.79%，HPLC分析樣品主峰與二丁醯環磷腺苷鈉的主峰的保留時間一致。取0.1g溶解於蒸餾水25ml，其pH值為5.3。元素分析實測值C44.23%,H4.82%，N14.30%，P6.31%，Ca4.06%;理論值C44.26%，H4.75%，N14.34%，P6.34%，Ca4.10%;IR(KBr):3417cm"vN.H,2965cm"v，1749cm"v"，1705cm-1v)，1610cnT1vC=N,1588cm'1vC=N,1464cm-1Sc—H，1252cm"v1024cm"vP+c。'HNMR(D20,DMSO):0.91S(3H，t，d),0.95S(3H，t,C18)，1.58S(lH,m，C2)，1.64S(lH，ni,C")，2.418(lH，ra，C3)，2.578(3H,t，C化)，4.026(lH，m,C13)，4.24S(2H，C14)，5.13S(1H,s，C12),5.788(1H，d，Cu)，6.28S(1H，s,C10)，8.72S(lH，s，CJ，8.766(IH，s,C9),10.788(lH,s，HN-)。DEPT譜顯示:"CH3,2個;哉5個;-CH，6個。'CNMR(DMSO)14.025(-Ot,d)，14.22S(_CH3,Cl8)，18.43S(-Qt'G),18.8S(C"),35.73S(C3)，38.69S(-CH2,C16)，66.30S(C14),73.358(C13)，73.65S(Cu),75.88S(C12)，89.406(d。)，124.18S(C8)，144.03S(C*)，150.51S(C5),151.88S(C7)，152.78S(GO,172,266(C15),172.695(C4)。實施例2二丁醯環磷腺苷鈣1水合物在乾燥的三頸燒瓶中，加環磷腺苷三乙胺鹽6.5g、無水吡啶8.5ml、重蒸丁酐33ml，氯仿220ml,28—55'C不斷攪拌，使海綿狀物全部溶解，反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，然後減壓濃縮成漿狀物，即為二丁醯環磷酸腺苷酸；取二丁醯環磷酸腺苷漿狀物用乙醇溶解，加入到適量的氯化鈣的乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽乾溶劑，無水乙醚和丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，減壓乾燥30小時得類白色粉末。熔點289.5'C未校正，水分(卡氏法)3.93%，HPLC分析純度97.3%,樣品主峰與二丁醯環磷腺苷鈉的主峰的保留時間一致。熱分析TG-DTA表明210'C前失重為3.889t，取O.lg溶解於蒸餾水22ml，其pH值為5.28。元素分析實測值C42.61%,H5.05%，N13.88%，P6.06%,Ca3.88%;理論值C42.69%,H4.98%,N13.93%，P6.12%，Ca3.96%。IR(KBr):3417cnT1vN.H,2965cm-1vc—H，，1749cm"vc=o，1705cm"vc=o,1610cm"v問，1588cnT1vc=N,1464cnf16C—H，1252em"vp^，1024cnf1vP+c。'HNMR(D20，DMSO):0.91S(3H,t,C,),0.95S(3H,t,C18)，1.58S(lH,m,C2),1.64S(lH，m,C"),2.416(1H,m,C3),2.57S(3H,t,C16),3.43S(肌s)，4.02S(lH，m,C13),4.248(2H，C14),5.13S(IH，s，C12),5.785(1H，d,C")，6.28S(IH，s,Cw)，8.72S(lH,s,Co)，8.768(1H，s，G),10.786(lH，s,HN-)。DEPT譜顯示:-CHs,2個；-溼,5個;-CH,6個。'CNMR(DMSO)14.02S(-Cft,d)，14.226(_CH3,C18)，18.43S(~CH2，C2),18.8S(C")，35.73S(G)，38.698("Cft,"),66.30S(C14)，73.35S(C13)，73.656(C")，75.88S(C12)，89.40S(d。)，124.185(Cs),144.036(")，150.51S(C5),151.88S(CO,152.786(C6)，172.26S(C15)，172.698(C,)。實施例3二丁醯環磷腺苷鈣1.5水合物在乾燥的三頸燒瓶中，加環磷腺苷三乙胺鹽6.5g、無水吡啶8.6ml、重蒸丁酐35ml，氯仿200ml，20—70C不斷攪拌，使海綿狀物全部溶解，反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，然後減壓濃縮成漿狀物，即為二丁醯環磷酸腺苷；取二丁醯環磷酸腺苷漿狀物用乙醇溶解,加入到適量的氯化鈣的乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽千溶劑，無水乙醚和丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，減壓乾燥12小時得淡黃色粉末。略溶或微溶於水，在乙醇中幾乎不溶，熔點286.5'C未校正，水分(卡氏法):5.58%，MS:[M-Ca]—m/e468,5，HPLC分析樣品主峰與二丁醯環磷腺苷鈉的主峰的保留時間一致。熱分析TG-DTA表明210'C前失重為5.76%,取0.1g溶解於蒸餾水20ml，其pH值為5.25。元素分析實測值C41.84%，H5.13%，N13.51%，P5.92%,Ca3.82%;理論值C41.94%,H5.08%，N13.59°/。，P6.01%，Ca3.89%。IR(KBr):3417cm"v關，2965cnT1v，1749cm-1v0=0，1705cm-1v問，1610ctrf1vc=N，1588cm"vc=N,1464cm-1Sc—H，1252cnT1v阿，1024cm"vNMR(D20，DMSO):0.91S(犯，t，d),0.956(3H,t,C18)，1.58S(lH，m,G)，1.64S(lH,m,C"),2.41S(IH，m,C3),2.57S(3H，t，C16)，3.43S(H20，s)，4.02S(lH，m,C13),4.248(2H，C")，5.13S(1H,s，Cl2),5.785(1H，d,Cu)，6.28S(1H,s，U)，8.72S(1H,s,C6),8.768(IH，s，C9)，10.78S(lH,s,HN-)。DEPT譜顯示:~CH3，2個；-Ok5個；~CH，6個。^NMR(DMSO)14.02S(_CH3,C')'14.22S(~CH3，C18),18.43S(~CH2，C2),18.8S(C"),35.73S(C3)，38.69S("Qb,Cui)，66.30S(C"),73.35S(C13)，73.65S(Cu),75.88S(C12),89.40S(C10),124.18S(C8),144,03S(Cs)，150.518(C5)，151.88S(C7),152.78S(C6),172.268(C15),172.696(C4)。實施例4在乾燥的三頸燒瓶中，加環磷腺苷三乙胺鹽6.5g、無水吡啶9ml、重蒸丁酐35ml,氯仿220ml，25—65'C不斷攪拌，使海綿狀物全部溶解，反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，然後減壓濃縮成漿狀物，即為二丁醯環磷酸腺苷；取二丁醯環磷酸腺苷漿狀物用乙醇溶解，加入到適量的氯化鈣的乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽乾溶劑，無水乙醚和丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，減壓乾燥5—8小時得淡黃色粉末。略溶或微溶於水，有特臭，在乙醇中幾乎不溶，熔點285.6'C未校正，水分(卡氏法)7.96%,MS:[M-Ca]—m/e468.5，HPLC分析樣品主峰與二丁醯環磷腺苷鈉的主峰的保留時間一致。取0.1g溶解於蒸餾水25ml，其pH值為5.26。實施例5取二丁醯環磷腺苷鈣一水合物原料2.0g(按無水物計)，加甘露醇2.06.0g加注射用水380450ml攪拌使溶解，調節pH為5.07.5，加活性碳0.010,5%(W/V)攪拌1545min，過濾，補水至420520ml，用0.22微米微孔濾膜過濾，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍乾燥，壓塞，得成品100~200瓶。實施例6取二丁醯環磷腺苷鈣無水物2.08，加甘露醇2,06.0g加注射用水380450ml攪拌使溶解，調節pH為5.06.0，加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌1545min，過濾，補水至420520rnl，用0.22微米微孔濾膜過濾，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍乾燥，壓塞，得成品100~200瓶，卡氏法測其水分為1.83%。實施例7取二丁醯環磷腺苷鈣水合物原料2.0g(以無水物計)，加木糖醇2.0~6.0g加注射用水l卯350ml攪拌使溶解，調節pH為5.06.5，加活性碳0.01~0.5%(W/V)攪拌1545miA過濾，補水至220380ml，用0.22微米微孔濾膜過濾，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍乾燥，壓塞，得成品100200瓶，卡氏法測其水分為4.03%。實施例8取二丁醯環磷腺苷鈣無水物2.0g,加木糖醇2.0~6.0g，右旋糖酑70100400mg加注射用水190350ml攪拌使溶解，調節pH為5.07.1，加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌1545min，過濾，補水至220380ml,用0.22微米微孔濾膜過濾，按20mg/瓶或40mg/瓶(以主藥計)分裝，冷凍乾燥，壓塞，得成品100200瓶。實施例9取二丁醯環磷腺苷鈣無水物l.Og，加木糖醇L0g，右旋糖酐70100400mg加注射用水200ml攪拌使溶解，調節pH為5.07.5，加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌1545min,過濾，補水至250ml，用0.22微米微孔濾膜過濾，按5ml/瓶分裝，得成品50瓶。具有本發明性質的原料，按實施例的方式製成粉針或凍乾粉針製劑，出人意料地發現，一個單位劑量的製劑(一般每瓶分裝劑量10—80mg),當溶解於10—15ml水中，其pH值在5.07.5之間，比國家藥品標準規定的pH值在3.05.0之間的製劑，具有更好存儲穩定性，結果見表6。表6.不同製劑的影響因素試驗結果tableseeoriginaldocumentpage17凍幹製劑可以是按實施例5—實施例9的方法得到的製劑本發明並不限於上述實施例。權利要求1、具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，其中n＝0～2.5，它在室溫下在水中略溶或微溶，在乙醇中幾乎不溶，0.1g溶解於蒸餾水20～25ml時，pH值為5.0～7.2。2、根據權利要求1所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，其特徵在於其中n=02。3、根據權利要求1或2所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，其特徵在於其中n=01.5。4、根據權利要求1或3所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，其特徵在於其中n=0l。5、根據權利要求1或4所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣無水物，其特徵在於該無水物有引溼性，易吸溼。6、根據權利要求1或4所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物，其特徵在於二丁醯環磷腺苷鈣水合物為類白色至淡黃色粉末，室溫下在水中略溶或微溶，在乙醇中幾乎不溶。7、根據權利要求1或4所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物，其特徵在於室溫下取二丁醯環磷腺苷鈣水合物0.lg溶解於蒸餾水2025ml，其pH值在5.07.2之間。8、根據權利要求1或5所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣無水物，其特徵在於該二丁醯環磷腺苷鈣無水物為類白色至淡黃色粉末，室溫下在水中略溶或微溶，在乙醇中幾乎不溶。9、根據權利要求1或5所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣無水物，其特徵在於室溫下，取二丁醯環磷腺苷鈣無水物0.lg溶解於蒸餾水20~25ml,其pH值為5.07.2之間。10、根據權利要求1或5所述的具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，其特徵在於該水合物或無水物的水分含量在8.45%以內。11、根據權利要求1或5所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，其特徵在於該水合物或無水物的水分含量在6.99%以內。12、製備具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物的方法，其包括如下步驟使環磷腺苷三乙胺鹽、無水吡啶、丁酐，氯仿在2070℃全部溶解並反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，然後減壓濃縮成漿狀物，得到二丁醯環磷酸腺苷酸；取二丁醯環磷酸腺苷酸漿狀物用乙醇溶解，加入到適量的氯化鈣的乙醇或無水乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽乾溶劑，無水乙醚或丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇或無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，可在五氧化二磷存在下，減壓乾燥得成品。13、製備具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物的方法，其包括如下步驟使環磷腺苷三乙胺鹽、無水吡啶、丁酐，氯仿在207(TC全部溶解並反應完畢，減壓蒸去溶劑後，緩慢加入蒸餾水，在低溫下使反應完全，用異己酮提取，棄有機層，然後減壓濃縮成槳狀物，得到二丁醯環磷酸腺酸；取二丁醯環磷酸腺苷酸漿狀物用乙醇溶解，加入氯化鈣的乙醇或無水乙醇和丙酮水溶液中，攪拌，充分混合，減壓抽乾溶劑，無水乙醚或精製丙酮潤洗，抽乾，再加無水乙醇或無水乙醇和精製丙酮混勻，低溫下加無水乙醚，放置，過濾，固體物用無水乙醚潤洗，抽乾，乾燥得成品。14、一種藥物組合物，它含有權利要求1至11任一項所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物，以及藥物上可接受的賦形劑或載體。15、根據權利要求13的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物呈注射用凍乾粉針製劑或無菌分裝粉針製劑形式，一個單位劑量的藥物組合物溶解於10至15ml水中，其pH值在5.0至7.5之間。16、根據權利要求13的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物呈注射用凍乾粉針製劑或無菌分裝粉針製劑形式，含水量為5%以內。17、權利要求1至11任一項所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物在製備用作蛋白激酶激活劑；用於治療肺心病、心衰、缺血性心肌病、心絞痛、冠心病、心肌梗死、心源性休克、心律失常；用於治療緩慢性心律失常、快速心律失常、伴有緩慢性心律失常的心力衰竭、心肌炎、牛皮癬、風溼性心臟病、白血病等疾病；用於治療腦缺血、腦梗塞、腦血栓及其後遺症；用於改善麻醉期間手術病人心肌缺血，改善心功能，減少肌松藥對心血管的副作用，降低手術風險；用於老年慢性支氣管炎、各種肝炎輔助治療和損傷細胞的修復；以及用於調節哺乳類動物的生長發育的藥物中的用途。18、權利要求1至11任一項所述具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物用於治療肺心病、心衰、缺血性心肌病、心絞痛、冠心病、心肌梗死、心源性休克、心律失常；用於治療緩慢性心律失常、快速心律失常、伴有緩慢性心律失常的心力衰竭、心肌炎、牛皮癬、風溼性心臟病、白血病等疾病；用於治療腦缺血、腦梗塞、腦血栓及其後遺症；用於改善麻醉期間手術病人心肌缺血，改善心功能，減少肌松藥對心血管的副作用，降低手術風險；用於老年慢性支氣管炎、各種肝炎輔助治療和損傷細胞的修復；以及用於調節哺乳類動物的生長發育的方法。全文摘要本發明具有獨特性質的化合物、含有該化合物的組合物及其製備方法和用途，提供具有獨特性質的二丁醯環磷腺苷鈣水合物或無水物、含有該化合物的藥物組合物，及其製備方法和用途。其分子式為C18H23N5O8P·1/2Ca·nH2O，n＝0～2.5，為類白色至淡黃色粉末，室溫下在水中略溶或微溶，在乙醇中幾乎不溶，其優點為具有突出的存儲穩定性，為蛋白激酶激活劑，主要用於心腦血管疾病治療，也可用於哺乳類動物的生長發育的調節。文檔編號A61K31/7076GK101172112SQ200710108088公開日2008年5月7日申請日期2007年5月25日優先權日2007年5月25日發明者力劉,珍劉,吳志剛,力張,靜戴,曾繁典,玲李,楊曉燕,祺陳申請人:武漢安士醫藥科技有限公司