一類藥用乙醯水楊酸酯衍生物的光氣法合成新工藝的製作方法

2023-08-09 08:09:11

專利名稱：一類藥用乙醯水楊酸酯衍生物的光氣法合成新工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及一類藥用乙醯水楊酸(又稱2-乙醯氧基苯甲酸)酯衍生物的光氣法合成新工藝，屬於藥物合成技術領域。
目前合成乙醯水楊酸酯衍生物的方法主要是將乙醯水楊酸與氯化亞碸反應生成乙醯水楊醯氯，後者再與酚的水溶液反應生成酯。為了提高酯化反應的產率，在徐鳴夏等發表的《幾種催化劑對合成醋柳酯收率的比較》[華西藥學雜誌/1986，1(3)188]、張明玉等發表的《水楊酸衍生物一貝諾酯的合成》[中國藥學雜誌/1989，9，P544-545]、唐維高等申請的專利「撲炎痛合成新工藝」[專利公開號CN1067881A，申請號91107230.6]中曾報導過採用催化劑或選擇混合溶劑等方法以試圖提高乙醯水楊酸酯衍生物的產率。但是他們的方法中都不可避免的存在過量的醯化劑氯化亞碸需減壓蒸餾除盡，以防殘餘氯化亞碸與酚形成副產物，致使操作上存在不同程度的複雜性。另外，生成的醯氯直接滴加到酚鈉鹽水溶液時，由於醯氯未立即與酚鈉反應成酯而發生部分水解，致使收率較低。
本發明的目的是提供一種以無水芳香烴為溶劑，採用光氣法合成乙醯水楊醯氯，通過惰性氣體趕除溶劑中多餘光氣後，將此醯氯溶液再與酚的芳香烴-水混合鹼溶液反應生成乙醯水楊酸酯衍生物的合成新工藝。
在藥物設計中，拼合型藥物的設計就是將兩種藥物的結構拼合在一個分子內，或將兩者的藥效基團兼容在一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質，強化藥理作用，減小各自相應的毒副作用；或使兩者取長補短，發揮各自的藥理活性，協同地完成治療過程。本發明所合成的藥用乙醯水楊酸酯衍生物就是基於此目的的拼合型藥物，形成酯的各自兩個部分都是臨床應用廣泛的市場藥物，在各自的臨床使用中或多或少存在副作用或致組織毒性，通過形成酯化物，可減少口服刺激性。在體內經酯酶分解，又重新生成兩個原來的藥物，共同發揮藥效作用。
本發明光氣法合成乙醯水楊酸(又稱2-乙醯氧基苯甲酸)酯衍生物的一般方法是將乙醯水楊酸溶於無水芳香烴溶劑中，加入催化劑混勻，取相當於乙醯水楊酸摩爾量2～5倍的液態光氣，在攪拌下，10～60℃溫度範圍內，逐漸通入光氣反應2～4小時後，通入惰性氣體趕除溶劑中多餘光氣，製得乙醯水楊醯氯溶液。然後將此醯氯溶液直接滴加到酚的芳香烴一水混合鹼溶液中在10～110℃溫度範圍內進行酯化反應1～3小時。分離有機層，蒸去有機溶劑，製得乙醯水楊酸酯衍生物粗品，經重結晶後得乙醯水楊酸酯衍生物精品。
本發明光氣法合成乙醯水楊酸酯衍生物的一般合成路線為
本發明光氣法合成乙醯水楊酸酯衍生物中採用的芳香烴是苯及其同系物，一般為苯、甲苯、乙苯、混合二甲苯等。本發明光氣法合成乙醯水楊酸酯衍生物中由於採用了酚的芳香烴-水混合鹼溶液作為酯化溶劑，避免了生成的醯氯迅速水解性，使成酯反應速度遠遠大於醯氯水解反應速度，致使酯化反應的收率明顯提高。本發明光氣法合成乙醯水楊酸酯衍生物的優點在於明顯提高了醯氯的純度和收率的同時，使乙醯水楊酸酯衍生物的總體收率達75～96％。
採用本工藝所獲得的乙醯水楊酸酯衍生物分別為2-乙醯氧基苯甲酸-4—乙醯氨基苯酯、2-乙醯氧基衍生物苯甲酸-2-甲氧基苯酯、2-乙醯氧基苯甲酸-2-乙醯基-5-甲氧基苯酯，這三種化合物屬文獻已報導的化合物，它們的化學結構分別為下述結構中的(I)、(II)和(III)。 以下是對採用本工藝所獲得的乙醯水楊酸酯衍生物(如2-乙醯氧基苯甲酸-2-乙醯基-5-甲氧基苯酯，ASPA)進行藥效學實驗和毒理實驗結果1.藥效學方面對血液粘度的影響ASPA能顯著降低中、低切變率的全血粘度，但對血漿粘度影響不大。對於扭除紅細胞壓積對粘度的影響後得到的還原粘度，ASPA仍表現出其降低全血粘度的作用，而乙醯水楊酸(ASA)和丹皮酚(PAE)則不能。其中全血表觀粘度和全血還原粘度的降低行為呈劑量依賴形式，且劑量稍大的三個組(50mg/Kg、100mg/Kg、200mg/Kg)與空白對照具有統計學意義。各組另與阿司匹林組相比，血液粘滯性均比阿司匹林組有明顯下降，且只有100mg/Kg、200mg/Kg兩組有顯著性差異。
對纖維蛋白原的影響ASPA能顯著降低血漿中纖維蛋白原的含量，而ASA和PAE則未能表現出此方面的作用。
對紅細胞聚焦性的影響在代表紅細胞聚焦程度的指標中如紅細胞積壓、血沉率、紅細胞聚焦指數等，ASPA的AI值顯示出有降低紅細胞聚焦性的特徵(與空白對照組相比)，但其它指標未能顯示出有統計學意義的差別。值得提出的是ASPA與ASA組相比則有顯著的降低作用(P＜0.05)，此結果提示ASPA降低了ASA的引起ASA的致紅細胞聚焦的作用，說明新化合物ASPA優於ASA。
對血小板功能的影響ASPA明顯降低血小板粘附率，同時還可以抑制ADP膠原誘導的血小板聚焦反映。同時ASPA可以提高血管PGI的活性而使血漿中6-keto-PGF的水平升高；cAMP水平也在ASPA的作用下顯著提高(P＜0.05)，這些現象提示ASPA抑制血小板功能，抗血栓形成的作用途徑之一是通過提高PGI活性，提高血小板cAMP的水平而達到其抗血栓的作用的。
對紅細胞功能的影響ASPA能顯著提高初始表觀變形指數ADI和最大表觀變形指數ADI的值，同時顯著降低最大變形時間T的值(P＜0.05)。表明ASPA具有顯著提高紅細胞變形能力的作用。
對內皮細胞功能的影響本項實驗採用了國際先進得的平行平板流動裝置研究ASPA對內皮細胞功能的影響。實驗結果表明ASPA個劑量組在持續剪切流場的作用下，對內皮細胞後內皮細胞分泌的內皮素ET-1的累積分泌量無顯著影響，同時對內皮細胞分泌速率也無明顯影響。此結果說明ASPA對血管內皮細胞分泌ET-1的功能無激活作用，這顯然有利於心腦血管疾病的治療。
2.毒理實驗小鼠急性毒性實驗華西醫科大學藥學院教研室對ASPA做小鼠的急性毒性實驗，小鼠20隻灌腸1.8g/kg，七天後無一死亡，實驗結果表明ASPA用此劑量無明顯毒性反應，是安全的。
穩定性考察A、血漿中藥物的分析取ASPA(0.1g)製成混懸液，大白鼠灌腸後分別外於15、30、45分鐘，1、1.5、2、3、5小時尾部取血，HPLC測定，結果在試驗時間內，均未檢出ASA和ASPA，僅檢出水楊酸和PAE，在45-60分鐘內水楊酸含量最高。
B、胃、腸液中藥物穩定性試驗將ASPA分別加入PH-1(胃液)和PH-7.2(腸液)緩衝液中，37C下放置2、4。5小時，HPLC測定。結果表明，ASPA在胃液及腸液中含量均較高，(85％)；檢出ASA甚微(在胃腸中易分解)。
由上述實驗可知，本發明所合成的三種化合物中，除具有乙醯水楊酸類藥物的解熱鎮痛、抗炎、抑制血小扳聚集等作用外，還具有明顯降低全血表觀黏度、尤其對低切、中切率下血液黏度有顯著的改善作用，同時還降低血漿纖維蛋白原的含量，增強紅細胞的變形能力，使其具有預防和治療心管疾病的潛力。由於合成的化合物在體內水解後具有藥理活性，故口服給藥較乙醯水楊酸類藥物對胃腸刺激性小，病人易予接受。
下面結合實施例詳細說明本發明實施例1將18g乙醯水楊酸溶於45ml無水甲苯溶劑中，加入0.01％催化劑DMF混勻，取相當於乙醯水楊酸摩爾量3倍的液態光氣，在攪拌下，10～15℃溫度範圍內，逐漸通入光氣反應4小時後，待光氣通盡後，通入惰性氮氣趕除溶劑中多餘光氣，製得乙醯水楊酸醯氯的甲苯溶液。
另取15g對乙醯氨基苯酚溶於30ml15％的氫氧化鈉溶液中，再加入20ml甲苯，在40～50℃範圍內，將上述醯氯甲苯溶液直接滴加到對乙醯氨基苯酚的甲苯-水混合溶液中，攪拌酯化反應3小時，反應後分離出甲苯層，蒸去有機溶劑，製得2-乙醯氧基苯甲酸-4-乙醯氨基苯酯粗品。經95％乙醇重結晶後得精品，收率97％，m.p.175-176℃，文獻值174-178℃。IR(cm-1)3110，3024(VAr-H)、1771(VRCOO)、1750(VArCOO)、1655(VRCON)，HNMR(ppm)δ7.16-8.23(8H，m，ArH)、5.2(1H，S，NH)、2.33(3H，S，NCOCH3)、2.27(3H，S，OCOCH3)。
實施例2將18g乙醯水楊酸溶於45ml無水苯溶劑中，加入0.01％催化劑DMF混勻，取相當於乙醯水楊酸摩爾量3倍的液態光氣，在攪拌下，10～15℃溫度範圍內，逐漸通入光氣反應4小時後，待光氣通盡後，通入惰性氮氣趕除溶劑中多餘光氣，製得乙醯水楊酸醯氯的甲苯溶液。
另取13g2-甲氧基苯酚溶於30ml15％的氫氧化鈉溶液中，再加入20ml苯，在50～60℃範圍內，將上述醯氯苯溶液直接滴加到2-甲氧基苯酚的苯-水混合溶液中，攪拌酯化反應3小時，反應後分離出苯層，蒸去有機溶劑，製得2-乙醯氧基苯甲酸-2-甲氧基苯酯粗品。經石油醚-乙酸乙酯重結晶後得精品，收率90％，m.p.72-73℃，文獻值71-74℃。IR(cm-1)3120，3035(VAr-H)、1775(VRCOO)、1745(VArCOO)，HNMR(ppm)δ7.10-8.30(8H，m，ArH)、3.91(3H，S，OCH3)、2.30(3H，S，OCOCH3)。
實施例3將18g乙醯水楊酸溶於45ml無水甲苯溶劑中，加入0.01％催化劑DMF混勻，取相當於乙醯水楊酸摩爾量3倍的液態光氣，在攪拌下，10～15℃溫度範圍內，逐漸通入光氣反應4小時後，待光氣通盡後，通入惰性氮氣趕除溶劑中多餘光氣，製得乙醯水楊酸醯氯的甲苯溶液。
另取17g 2-乙醯基-5-甲氧基苯酚溶於30ml15％的氫氧化鉀溶液中，再加入20ml甲苯，在50～60℃範圍內，將上述醯氯甲苯溶液直接滴加到2-乙醯基-5-甲氧基苯酚的甲苯-水混合溶液中，攪拌酯化反應3小時，反應後分離出甲苯層，蒸去有機溶劑，製得2-乙醯氧基苯甲酸-2-乙醯基-5-甲氧基苯酯粗品。經95％乙醇重結晶後得精品，收率75％，m.p.91-93℃，文獻值91-92℃。IR(cm-1)3110，3015(VAr-H)、1770(VRCOO)、1757(VArCOO)、1692(VArCOR)，HNMR(ppm)δ7.21-8.34(7H，m，ArH)、3.90(3H，S，OCH3)、2.51(3H，S，COCH3)、2.27(3H，S，OCOCH3)。
權利要求
1.一類藥用乙醯水楊酸酯衍生物的光氣法合成新工藝，其特徵在於將乙醯水楊酸溶於無水芳香烴溶劑中，通入光氣，反應生成乙醯水楊醯氯後，通入惰性氣體除盡溶劑中多餘光氣，上述醯氯溶液再與酚的芳香烴-水混合鹼溶液進行酯化反應，分離有機層，除去有機溶劑，製得乙醯水楊酸酯衍生物。
2.如權利要求1所述的光氣法合成新工藝，其特徵在於光氣法是在芳香烴為苯及其衍生物的無水溶劑中進行醯滷化。
3.如權利要求1所述的光氣法合成新工藝，其特徵在於光氣通入量為乙醯水楊酸摩爾量的2～5倍，通氣時間為2～4小時。
4.如權利要求1所述的光氣法合成新工藝，其特徵在於醯滷化反應溫度為10～60℃。
5.如權利要求1所述的光氣法合成新工藝，其特徵在於惰性氣體為氮氣。
6.如權利要求1所述的光氣法合成新工藝，其特徵在於酚是採用芳香烴-水混合溶液作為酯化溶劑，酯化溫度為10～110℃，酯化時間為1～3小時。
7.權利要求1所述的光氣法合成新工藝，其特徵在於合成的藥用乙醯水楊酸酯衍生物分別為2-乙醯氧基苯甲酸-4-乙醯氨基苯酯、2-乙醯氧基衍生物苯甲酸-2-甲氧基苯酯、2-乙醯氧基苯甲酸-2-乙醯基-5-甲氧基苯酯。
全文摘要
本發明涉及一類藥用乙醯水楊酸酯衍生物的光氣法合成新工藝,該工藝是將乙醯水楊酸溶於無水芳香烴溶劑中,通入光氣,反應生成乙醯水楊醯氯後,通入惰性氣體除盡溶劑中多餘光氣,上述醯氯溶液再與酚的芳香烴-水混合鹼溶液進行酯化反應,分離有機層,除去有機溶劑,製得乙醯水楊酸酯衍生物。本工藝的優點在於明顯提高了醯氯純度和收率的同時,使乙醯水楊酸酯衍生物的總體收率達75～96%。
文檔編號C07C67/00GK1337391SQ0110875
公開日2002年2月27日 申請日期2001年8月17日 優先權日2001年8月17日
發明者王遠亮, 王建華 申請人:重慶大學