從棘白菌素C₀中分離和/或提純棘白菌素B₀的製作方法

2023-07-30 08:26:31 1

專利名稱：從棘白菌素C0中分離和/或提純棘白菌素B0的製作方法
技術領域：
本發明涉及用於分離和提純棘白菌素化合物的方法。
背景技術：
棘白菌素類(Pneumocandins)是具有脂類側鏈的抗真菌環狀六肽類化合物(見 Schwarts 等人，1992 年，Journal of antibiotics,第 45 卷，第 12 期，第 1853-1866 頁； Masurekar 等人，1992 年，Journal of Antibiotics,第 45 卷，第 12 期，第 1867-1874 頁； Hensens 等人，1992 年，Journal of Antibiotics,第 45 卷，第 12 期，第 1875-1885 頁； Schmatz 等人，1992 年，Journal of Antibiotics，第 45 卷，第 12 期，第 1886-1891 頁；以及 Adefarati 等人，1992 年，Journal of Antibiotics，第 45 卷，第 12 期，第 1953-1957 頁；以及美國專利US 5，021，341)。棘白菌素類的抗真菌活性與抑制1，3 β -葡聚糖類的生物合成有關。1，3 β -葡聚糖合成酶(一種多亞單位酶)的作用與真菌細胞壁構建、分割隔膜沉積、及子囊孢子壁裝配有關。已在模型酵母(釀酒酵母和粟酒裂殖酵母)中以及在致病性真菌(例如念珠菌、麴黴菌、隱球菌和肺囊蟲屬)中鑑定出此酶複合體的催化亞單位，一種整合膜蛋白。(Curr Drug Targets Infect Disord. 2001 年 8 月；1 O) 159-69，由 Liu 和 Balasubramanian 發表)。棘白菌素類和棘白菌素衍生物可用作活性藥物成分(API)和/或製造活性藥物成分的中間體。包含此活性藥物成分的藥物可用於真菌感染相關疾病的治療或預防。例如，活性藥物成分卡泊芬淨(Caspofimgin)是棘白菌素B。的半合成衍生物。卡泊芬淨(商品名為Cancidas )適用於成人及兒童患者(年齡為3個月以上)的·發熱性粒細胞缺乏患者中的假定真菌感染的經驗性治療。·念珠菌血症及以下念珠菌感染的治療腹腔內膿腫、腹膜炎和胸腔感染。·食管念珠菌感染的治療。 用其它治療方法難治療或對其它治療方法不耐受的患者的侵襲性麴黴菌病的治療。因此，出於藥物安全性和藥效的原因，需要高純度的活性藥物成分。棘白菌素Btl可以用作製造卡泊芬淨的起始原料。在製造卡泊芬淨的期間，棘白菌素Ctl被看作是雜質。因此，理想的是從棘白菌素Ctl中分離出棘白菌素Btl，或者甚至從棘白菌素Ctl純化棘白菌素Btl。棘白菌素B。通常是通過對真菌Glarea Iozoyensis (早先被分類為^ilerion arboricola)進行發酵而製造，但在發酵過程中會同時產生許多具有類似理化性質的異構體和衍生物。棘白菌素Btl與棘白菌素Ctl是異構體，兩者的差別僅在於脯氨酸殘基上的一個羥基的位置不同
權利要求
1.一種用於從棘白菌素Ctl分離棘白菌素Btl的方法，其特徵在於使用親水性固定相和疏水性流動相。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述分離是提純。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相包含矽膠。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相包含矽氧烷基。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相包含矽烷醇基。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相包含矽氧烷基和矽烷醇基。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相為中性。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相帶有電荷。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述固定相是兩性離子的。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含高百分比的有機溶劑。
11.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含高百分比的有機溶劑和低百分比的水溶液。
12.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含高百分比的乙腈和低百分比的乙酸銨溶液。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含乙腈、水和乙酸銨。
14.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含乙腈。
15.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含80%-90% ν/ν的乙腈。
16.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含10%-20% ν/ν的酸性水溶液。
17.根據權利要求1所述的方法，其中所述流動相包含15%ν/ν的0.乙酸銨水溶液和85% ν/ν的乙腈。
18.根據權利要求1所述的方法，其中分離時間小於5分鐘。
19.根據權利要求1所述的方法，其中分離時間小於3分鐘。
全文摘要
本發明涉及一種利用親水性固定相和疏水性流動相從棘白菌素C0中分離出抗真菌的環狀六肽類棘白菌素B0的方法。
文檔編號B01D15/08GK102481336SQ201080037086
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月11日 優先權日2009年8月14日
發明者安德斯·布倫斯維克 申請人:克塞裡爾製藥公司