用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應的催化劑及其應用的製作方法

2023-08-08 17:08:51 1

專利名稱：：用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應的催化劑及其應用的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種鹽酸多奈哌齊關鍵中間體的加氫技術，尤其是一種用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體一2-(1-苄基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮加氫反應的催化劑及其應用。
背景技術：
：鹽酸多奈哌齊是由日本衛材製藥公司開發的乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AchEI)，其合成路線如圖1所示。該品於1996年11月獲FDA批准，1997年1月首先在美國上市，1999年IO月在中國上市。本品對神經元乙醯膽鹼酯酶具有高度選擇性，無肝臟毒性，臨床用於治療阿爾茨海默病。2-(l-苄基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-l-茚酮(I)是鹽酸多奈哌齊的關鍵中間體，其經過加氫、成鹽即得鹽酸多奈哌齊，其合成路線為2-(1_苄基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮加氫反應的關鍵是使催化劑能夠選擇性的對雙鍵進行加氫，而不對羰基進行加氫。US4，895，841、《中國藥學雜誌》2005,40(18):1421-1424和《中國醫藥工業雜誌》2005,36(11):657-659均報導採用Pd/C做催化劑，以四氫呋喃做溶劑，在室溫常壓下通入氫氣進行還原，然後再加HC1成鹽得鹽酸多奈哌齊。其缺點為鈀碳催化劑成本較高。
發明內容本發明要解決的技術問題是提供一種成本低、能選擇性的對雙鍵進行加氫的用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應的催化劑；本發明還提供了該催化劑在鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應中的應用。為解決上述技術問題，本發明用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體一2-(l-苄基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮加氫反應的催化劑，該催化劑以A1203為載體，複合活性組分構成，所述的活性組分選自鈀(Pd)、銅(Cu)、鈷(Co)、鎳(Ni)、鋅(Zn)、鐵(Fe)、鉻(Cr)中的一種或幾種單質；或單質與其氧化物，各活性組分的質量含量為催化劑總質量的1%15%，總活性成分含量為催化劑3總質量的5%30%。本發明催化劑在鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應中的應用方法為在所述的催化劑作用下，2-(l-苄基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-l-茚酮用溶劑稀釋，溶劑用量為反應液總質量的8095%;反應溫度為20150。C，氫氣壓力0.051.OMPa。採用上述技術方案所產生的有益效果在於本發明催化劑可採用常規的催化劑製備方法製備，具有成本低，活性穩定，可循環使用的特點。應用本發明催化劑的加氫反應，具有操作條件易於控制，催化劑性能好，產品收率高的特點。具體實施例方式本用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應的催化劑採用通常的催化劑製備方法製備，如優選浸漬法、共沉澱法和捏合擠條法，通過活性組分與載體的複合作用提高催化劑的催化性能。實施例1:浸漬法製備催化劑Pd/Al203將30g硝酸鈀加熱溶於100ml質量百分含量為1%硝酸水溶液，加入100gy-A1203，攪拌均勻，浸漬過夜、於110°C在乾燥箱內乾燥20h、於550°C在馬福爐內焙燒5h、用氫氣於400°C、1.OMPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鈀12.3%、含A120387.7%。實施例2:浸漬法製備催化劑Ni/Al203將60g硝酸鎳加熱溶於100ml去離子水，加入100gy_A1203，攪拌均勻，浸漬過夜、於110°C在乾燥箱內乾燥20h、於550°C在馬福爐內焙燒5h、用氫氣於400°C、1.OMPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鎳12.4%、含Al20387.6%。實施例3:捏合擠條法製備催化劑Pd-Ni/Al203將30g硝酸鈀、15g硝酸鎳加熱溶於120ml質量百分含量1%硝酸水溶液，加入100g^^1203粉，充分研磨至完全混合均勻、擠條成型、於11(TC在乾燥箱內乾燥20h、於55(TC在馬福爐內焙燒5h、用氫氣於400°C、1.OMPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鈀11.8%、含鎳3.0%、含Al20385.2%。實施例4:共沉澱法製備催化劑Pd-Ni-Cu/Al203將30g硝酸鈀、15g硝酸鎳、10g硝酸銅溶於500ml去離子水，加入100gA1203粉，攪拌均勻，加熱到80°C，保持溫度穩定在8(TC逐滴滴入質量百分含量為20%的Na2C03水溶液至pH=7.5，靜置、過濾、洗滌至不含Na+離子、於11(TC在乾燥箱內乾燥20h、於55(TC在馬福爐內焙燒5h、用氫氣於40(TC、1.0MPa條件下還原2h即得所需催化劑，催化劑的重量組成為含鈀11.5%、含鎳2.8%、含銅2.4%、含A120383.3%。實施例5-15:其中實施例5-8採用傳統的浸漬法製備；實施例9_12採用傳統的捏合擠條法製備；實施例13-15採用傳統的共沉澱法製備。各實施例得到的催化劑的組分及其重量含量如表l所示。表1:實施例5-15中各催化劑的組分及其重量含量4tableseeoriginaldocumentpage5為0.3MPa，升溫至35t:反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體，加入50ml無水乙醇溶解後通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇_乙醚重結晶得白色晶體17.9g，收率81.2%。實施例18:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例3製備的催化劑1.Og，2-(1-節基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og，溶劑四氫呋喃400ml，氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.3MPa，升溫至35t:反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體，加入50ml無水乙醇溶解後通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇_乙醚重結晶得白色晶體20.3g，收率92.1%。實施例19:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例4製備的催化劑1.Og，2-(1-節基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og，溶劑四氫呋喃400ml，氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.3MPa，升溫至35t:反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體，加入50ml無水乙醇溶解後通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇_乙醚重結晶得白色晶體21.2g，收率96.2%。實施例20:在有效容積為200ml的高壓反應釜加入按實施例5製備的催化劑1.0g、2-(l-苄基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑甲苯131ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質量為反應液總質量的85%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.5MPa，升溫至25°C，反應液在實施例5製備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解後通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇-乙醚重結晶得白色晶體18.lg，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經計算，本實施例的收率為82.1%。實施例21:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例6製備的催化劑1.0g、2-(l-節基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑二甲苯(對二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯及乙基苯的混合物，密度0.86g/cm3)442ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質量為反應液總質量的95%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.lMPa，升溫至IO(TC，反應液在實施例6製備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解後通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇-乙醚重結晶得白色晶體19.7g，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經計算，本實施例的收率為89.4%。實施例22:在有效容積為200ml的高壓反應釜加入按實施例7製備的催化劑1.0g、2-(l-節基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑石油醚(密度0.65g/cm3)123ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質量為反應液總質量的80%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為1.OMPa，升溫至30°C，反應液在實施例7製備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解後通入HC1氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇-乙醚重結晶得白色晶體18.2g，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經計算，本實施例的收率為82.6%。實施例23:在有效容積為300ml的高壓反應釜加入按實施例8製備的催化劑1.0g、2-(1-苄基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑環氧丙烷210ml混合而成的反應液(反應液中溶劑甲苯的質量為反應液總質量的90%)。高壓反應釜用氮氣置換3次，充入氫氣至壓力為0.5MPa，升溫至20°C，反應液在實施例8製備的催化劑的作6用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解後通入HCl氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇-乙醚重結晶得白色晶體20.Og，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經計算，本實施例的收率為90.8%。實施例24:在有效容積為500ml的高壓反應釜加入按實施例2製備的催化劑1.0g、2-(l-節基-4-哌啶亞甲基)_5，6-二甲氧基-1-茚酮20.Og和溶劑四氫呋喃400ml混合而成的反應液。高壓反應釜用氮氣置換3次後，充入氫氣至壓力為0.05MPa，升溫至150°C，反應液在實施例2製備的催化劑的作用下反應5h，過濾除去催化劑，濾液濃縮得淡黃色固體。淡黃色固體加入50ml無水乙醇溶解後通入HCl氣體至強酸性，減壓蒸餾除去溶劑，剩餘物用乙醇-乙醚重結晶得白色晶體20.9g，該白色晶體即為鹽酸多奈哌齊。經計算，本實施例的收率為94.8%。實施例25:按上述實施例19所選用的催化劑及反應條件，在每次反應完後回收催化劑重新使用，對催化劑的可循環使用次數進行考察，結果見表2。表2:催化劑的循環使用實驗結果tableseeoriginaldocumentpage7由表2可知，本催化劑多次循環使用後，產品收率無明顯降低，因此本催化劑具有活性穩定、可循環使用的特點。由實施例16-25可知，應用本催化劑的加氫反應，其產品收率基本在90%以上；最低也可達到80%以上，因此應用本催化劑的加氫反應具有產品收率高的特點。權利要求一種用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應的催化劑，該關鍵中間體為2-(1-苄基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮，其特徵在於該催化劑以Al2O3為載體，複合活性組分構成，所述的活性組分選自Pd、Cu、Co、Ni、Zn、Fe、Cr中的一種或幾種單質；或單質與其氧化物，各活性組分的質量含量為催化劑總質量的1％～15％，總活性成分含量為催化劑總質量的5％～30％。2.根據權利要求1所述的用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應的催化劑，其特徵在於所述活性組分優選Pd、Ni、Pd/Ni、或Pd/Ni/Cu。3.權利要求1或2所述的催化劑在鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應中的應用，其特徵在於在所述的催化劑作用下，2-(l-苄基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-l-茚酮用溶劑稀釋，溶劑用量為反應液總質量的8095%;反應溫度為2015(TC，氫氣壓力0.051.0MPa。4.根據權利要求3所述的該催化劑在鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應中的應用，其特徵在於所述的反應溫度優選為25IO(TC，氫氣壓力優選為0.10.5MPa。5.根據權利要求3所述的該催化劑在鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應中的應用，其特徵在於所述的溶劑用量優選為反應液總質量的8595%。6.根據權利要求3、4或5所述的該催化劑在鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應中的應用，其特徵在於所述的溶劑為四氫呋喃、苯系溶劑或醚類溶劑。全文摘要本發明公開了一種用於鹽酸多奈哌齊關鍵中間體加氫反應的催化劑及其應用，該關鍵中間體為2-(1-苄基-4-哌啶亞甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮，該催化劑以Al2O3為載體，複合活性組分構成，所述的活性組分選自Pd、Cu、Co、Ni、Zn、Fe、Cr中的一種或幾種單質；或單質與其氧化物，各活性組分的質量含量為催化劑總質量的1％～15％，總活性成分含量為催化劑總質量的5％～30％。本催化劑可採用常規的催化劑製備方法製備，具有成本低，活性穩定，可循環使用的特點。應用本催化劑的加氫反應，具有操作條件易於控制，催化劑性能好，產品收率高的特點。文檔編號B01J23/06GK101693195SQ20091007576公開日2010年4月14日申請日期2009年10月23日優先權日2009年10月23日發明者於樹嶺,葉家峰,張月成,牛志剛,趙繼全申請人:滄州那瑞化學科技有限公司;