保護化2'-脫氧胞苷類的精製法的製作方法
2023-08-08 02:57:16
專利名稱：保護化2'-脫氧胞苷類的精製法的製作方法
技術領域：
本發明涉及保護化2』-脫氧胞苷類及其與水形成複合體的結晶。更詳細地說，本發明涉及5』位保護化2』-脫氧胞苷類的製造方法、精製方法。
5』位保護化2』-脫氧胞苷類是近年來正在開發的作為反義DNA等的原料有用的化合物。
至今，按照特開昭58-180500號公報、特開昭63-179889號公報和特表平6-507883號公報等示例表明那樣，用柱色譜法精製5』位保護化脫氧核苷類。在該方法中，除去極性和構造差別大的雜質的精製是比較容易的，但除去有類似構造的雜質是困難的。例如，由二甲氧基三苯甲基那樣的三苯甲基衍生物保護5』，3』位二者的羥基的雜質，和由二甲氧基三苯甲基那樣的三苯甲基衍生物保護不是必要的5』位而是3』位的羥基的雜質等就特別難以除去，另外，這些雜質是醫藥品製造上對下步工序以後影響大的雜質，其混入帶來非常大的問題。此外，柱色譜法在工業化中需要龐大的精製裝置，而且從需要大量的溶劑出發，對於將來的大量生產、大量供給來說不能不說存在非常大的問題。
另外，至今也正在進行不用柱色譜法除去雜質的研究。具體地說，關於用再沉澱法的精製，在特開昭60-152495號公報和PCT申請WO200075154公報及WO0039138公報中已被公開。所謂再沉澱法，是預先將粗化合物先在可溶性溶劑中溶解後，添加不溶性溶劑或滴入不溶性溶劑，強制地再析出的方法。因此，基本的精製能力低，除去上述所示的雜質是困難的。另外，在工業上適當地調整可溶性溶劑和不溶性溶劑量的比是困難的，量比錯誤時容易油化，或者發生具有粘性的沉澱，精製容易失敗。實際上，按照特開昭60-152495公報的方法，有時發生得到粘稠的軟粘糖狀的情況，在工業上存在問題。雖然至今已公開了用再沉澱的非結晶化方法，但卻未知有通過結晶化得到結晶的方法。
發明內容
鑑於歷來所存在問題，本發明提供一種有效且無需特別設備的非常高純度的保護化2』-脫氧胞苷類的製造方法。
本發明人對上述課題進行了銳意研究，結果在由含保護化2』-脫氧胞苷類及水的溶液，實現與水形成複合體的保護化2』-脫氧胞苷類的結晶化方面獲得成功。由此發現，可以用現有技術中認為是困難的結晶化或再結晶的精製法進行精製，從而完成了本發明。即本發明是[1]保護化2』-脫氧胞苷類的與水形成複合體的結晶，其特徵在於，用一般式(1)表示。 (式中，m及n分別獨立地表示任意的整數，R1表示4-甲氧基三苯甲基、4，4』-二甲氧基三苯甲基或三苯甲基，B1表示保護氨基的胞嘧啶基)[2][1]中所述的與水形成複合體的結晶，其特徵在於，一般式(1)表示的化合物用一般式(2)表示。 (式中，m及n與上述同義)[3][2]中所述的與水形成複合體的結晶，其特徵在於，N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的含量為0.1％以下。
保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，由含有一般式(3)(式中，R1及B1與上述同義)表示的化合物和水的溶液，使一般式(3)表示的保護化2』-脫氧胞苷類作為與水形成複合體的結晶析出，並將其回收。 [5][4]中所述的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，溶液中所含水的量相對於一般式(3)為0.5當量以上。
[4]或[5]中所述的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，一般式(3)表示的化合物是式(4)。 [7][6]中所述的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，所得的結晶中N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的含量為0.1％以下。
一般式(3)或一般式(4)表示的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，將一般式(1)或一般式(2)表示的保護化2』-脫氧胞苷類的與水形成複合體的結晶在大氣壓以下的壓力下乾燥，使其不與水形成複合體。
在本發明的一般式(1)或一般式(3)的B1中，作為保護氨基的胞嘧啶基的保護基，可以舉出烷基、烷基醯基或者可被取代的苯醯基。
此時，烷基不管是直鏈狀還是分支都可以，也可以再結合其它的官能團(取代基)。作為該取代基例如可以舉出甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、i-丁基等。
烷基醯基不管是直鏈狀還是分支都可以，也可以形成環，也可以再結合其它的官能團(取代基)。作為該取代基例如可以舉出乙醯基、丙醯基、正丁醯基、i-丁醯基、特戊醯基、戊醯基、異戊醯基、環丙基、苯乙醯基、苯氧基乙醯基、(異丙基苯氧基)乙醯基等。
苯醯基不管是無取代還是取代都可以，另外，也可以在苯基的2位、3位、4位的任一位置上有取代基。另外，也可以在多個位置上有取代基。作為取代基例如可以舉出甲基、乙基、2-丙基、正丁基、叔丁基等烷基，羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、2-丙氧基、正丁氧等烷氧基，硝基，氟基、氯基、溴基、碘基等滷素基，氨基，甲胺基、乙胺基、正丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二異丙胺基等烷胺基，乙醯基、丙醯基、苯醯基等醯基，苯基，吡啶基等。
具體地說，可以舉出苯醯基、2-氯苯醯基、3-氯苯醯基、4-氯苯醯基、2-溴苯醯基、3-溴苯醯基、4-溴苯醯基、2-氟苯醯基、3-氟苯醯基、4-氟苯醯基、2-甲氧基苯醯基、3-甲氧基苯醯基、4-甲氧基苯醯基、2-硝基苯醯基、3-硝基苯醯基、4-硝基苯醯基、2-氨基苯醯基、3-氨基苯醯基、4-氨基苯醯基、2-甲基氨基苯醯基、3-甲基氨基苯醯基、4-甲基氨基苯醯基、2-二甲基氨基苯醯基、3-二甲基氨基苯醯基、4-二甲基氨基苯醯基、4-苯基苯醯基、4-乙醯基苯醯基等。
含有保護化2』-脫氧胞苷類和水的溶液，在含有該2種成分的範圍內可以含有溶劑。此時的溶劑只要是能使保護化2』-脫氧胞苷類作為與水形成複合體的結晶析出的溶劑，就不作特別的限定，例如可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、環己醇等醇類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮等酮類，戊烷、己烷、甲基戊烷、環己烷、庚烷、壬烷、癸烷等飽和烴類，苯、甲苯、異丙基苯、二甲苯、均三甲基苯、二異丙基苯、三異丙基苯等芳香族烴類，二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等滷化烴類，吡啶、二甲基吡啶、喹啉等吡啶類，三乙胺、三丁胺等3級胺類、乙腈、二甲替甲醯胺、二甲基咪唑啉酮、二甲亞碸等極性溶劑等。這些溶劑可以單一或數種類混合使用。
所謂與水形成複合體的結晶，是指為形成結晶構造，水起輔助作用的狀態，包括使水以進入晶格中的形態形成結晶，或者通過與水的弱的相互作用形成複合體等任一種情況。對於與水的複合體的形態和結晶構造不作特別的限制。
在保護化2』-脫氧胞苷類的與水形成複合體的結晶中，也可以在不阻礙結晶化的範圍內含微量溶劑，該溶劑來自結晶化時使用的含保護化2』-脫氧胞苷類和水的溶液。
結晶化時的水量相對於保護化2』-脫氧胞苷類，可以有0.5當量以上，但優選為1當量以上。
作為與水形成複合體的方法不作特別的限定，例如可以向含有保護化2』-脫氧胞苷類的溶液中添加水，或者也可以將保護化2』-脫氧胞苷類加到含水的溶劑中。
結晶化時的保護化2』-脫氧胞苷類的濃度，只要是能夠結晶化的濃度就不作特別的限定，但通常為1％至50％、優選為5％至40％的範圍內進行。
結晶化時的溫度不作特別的規定，但優選為-10℃至溶劑的沸點的範圍內。另外，通常用1次結晶化就可以充分精製，但重複進行再結晶可以得到更高純度。另外，再結晶時也可以使接種晶種。
這樣得到的保護化2』-脫氧胞苷類的與水形成複合體的結晶，根據需要，通過在大氣壓以下的壓力、優選0.1mmHg至100mmHg下進行乾燥，可以得到水分含量降低的保護化2』-脫氧胞苷類的與水形成複合體的結晶、不與水形成複合體的保護化2』-脫氧胞苷類的粉末，或者保護化2』-脫氧胞苷類的粉末。
作為乾燥時的溫度，只要能除去水就不作特別的限定，但通常在室溫至200℃的範圍內進行。另外，乾燥操作時，一邊使氮氣等不含水分的氣體流過，一邊進行乾燥，或者也可以用矽膠、五氧化二磷等脫水劑脫水。
由本發明的精製法除去的雜質，可以舉出N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷等，這些雜質中N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷在保護化2』-脫氧胞苷類中的含量和與水是否形成複合體無關，為0.1％以下，優選0.01％以下，N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷在保護化2』-脫氧胞苷類中的含量和與水是否形成複合體無關，為0.3％以下，優選0.1％以下(此時，％表示用液相色譜分離法測定試樣時記錄紙的面積比，表示Area％)。
按照以上本發明，能夠有效地精製保護化2』-脫氧胞苷類。
實施例
以下舉出實施例具體說明本發明，但本發明不受其限定。
實施例和比較例的HPLC(高效液相色譜)條件-1(N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的分析條件)柱Develosil TMS-UG-5150mm×直徑4.6mm流速0.6mL/min柱溫度35℃檢測波長254nm移動相梯度條件時間(min)B液(％)02030 10035 10037 2050 停止[A液]將NaH2PO4·2水合物(1.92g)、Na2HPO4(2.43g)溶解在水(2940ml)中後，加入MeOH(60ml)，進行混合、脫氣。[B液]將NaH2PO4·2水合物(196mg)、Na2HPO4(248mg)溶解在水(300ml)中後，加入MeOH(2700ml)，進行混合、脫氣。
實施例和比較例的HPLC(高效液相色譜)條件-2(N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的分析條件)柱YMC-Pack CN A-512150mm×直徑6.0mm流速1.0mL/min.
柱溫度35℃檢測波長235nm測定時間80min.
注入量10μL移動相梯度條件時間(min.)B液(％)0 14255060100801008214102 停止[A液]將NH4H2PO4(1.15g)、(NH4)2HPO4(0.92g)溶解在水(2000ml)中後，進行脫氣。[B液]將乙腈(1200mL)和A液(400ml)混合後，進行脫氣。
實施例和比較例的XRD(X射線衍射)測定條件機器RAD-1A((株)リガク)X線靶Cu 30kV 15mA測定速度2°/min.
實施例和比較例的DSC(差式掃描式量熱法)分析條件機器DSC821e(METTLER TOLEDO)容器材質鋁製溫度上升速度5℃/min.
在氮氣氣流下測定參考例1N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的製造將119.0g的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷溶解在1.5L的吡啶中。在室溫下用2小時添加113.5g的4，4』-二甲氧基三苯甲基氯化物後，在室溫下攪拌4小時。加入33.8g的碳酸氫鈉後，再攪拌2小時，然後濃縮反應液。在殘留物中加入乙酸乙酯1.2L、水300mL並攪拌。加入少量的飽和鹽水而分液，同樣再次水洗有機層後，用無水硫酸鎂乾燥。過濾、餾出溶劑後，用乙酸乙酯溶劑以矽膠柱色譜法精製。一邊激烈攪拌，一邊將含有目的物的分餾部分滴到2.0L二異丙醚中，然後在室溫下攪拌2小時。將過濾所得到的固體在50℃下減壓乾燥，得到N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的游離體153.3g。用XRD測定該游離體，為非晶態。另外，在該游離體中，作為原料的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、作為副產物的N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷及N4-苯醯-3』，5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含1.0Area％、0.15Area％、2.2Area％。
實施例1N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶的合成將參考例1中合成的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的游離體(2.0g)，溶解於1，2-二氯乙烷(5mmL)中，加水(0.1g)，在-24℃下析晶1日。濾取所得的結晶後，在50℃下減壓乾燥，得到N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(0.8g)。用卡爾·費希爾分析，水分值是2.7％。另外，在XRD測定中該結晶有明確的結晶性峰，特別是在5.6°、7°10.3°有急速的吸收。另外，由DSC測定，在109℃下伴隨結晶熔化有吸熱峰。
這種複合體中含有的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷以及N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含0.05Area％、檢測界限(0.01％)以下、0.05Area％。NMR(CDCl3)δ8.7(s，1H)、8.3(d，1H)、7.9(d，2H)、7.2-7.6(m，13H)、6.8-6.9(m，4H)、6.3(m，1H)、4.5(m，1H)、4.2(m，1H)、3.8(s，6H)、3.4-3.5(m，2H)、2.7-2.9(m，2H)、2.3(m，1H)實施例2N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶的合成將參考例1中合成的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的游離體(2.0g)溶解於乙酸丁酯(5mmL)中，滴下己烷(0.5ml)後，加入水(0.1g)和實施例1中所得到的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(10mg)，在冰冷化下析晶一日。濾取所得的結晶後，在50℃下減壓乾燥，得到N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(1.3g)。用卡爾·費希爾分析水分值是2.2％。另外，在XRD測定中該結晶有明確的結晶性峰，特別是在5.6°、7°、10.3°有急速的吸收。另外，由DSC測定，在112℃下伴隨結晶熔化有吸熱峰。
該複合體中含有的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷以及N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含0.12Area％、檢測界限(0.01％)以下、0.07Area％。
實施例3N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶的合成將參考例1中合成的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的游離體(2.0g)溶解於乙腈(5mL)中，滴下水(7ml)後，加入實施例1中所得到的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(10mg)，在冰冷化下析晶5小時。濾取所得的結晶後，在50℃下減壓乾燥，得到N4-苯醯5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(1.3g)。另外，該結晶由DSC測定，在112℃下伴隨結晶熔化有吸熱峰。
該複合體中含有的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷以及N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含0.1Area％、檢測界限(0.01％)以下、0.04Area％。
實施例4N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶的合成將參考例1中合成的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的游離體(2.0g)溶解於丙酮(5mL)中，滴下水(8ml)後，加入實施例1中所得到的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(10mg)，在冰冷化下析晶5小時。濾取所得的結晶後，在50℃下減壓乾燥，得到N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(1.4g)。另外，該結晶由DSC測定，在114℃下伴隨結晶熔化有吸熱峰。
該複合體中含有的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷以及N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含0.07Area％、檢測界限(0.01％)以下、0.1Area％。
實施例5N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶的合成將N4-苯醯-2』-脫氧胞苷(40.3g)懸浮在吡啶(302.4g)中，冷卻至10℃。在相同溫度下添加4，4』-二甲氧基三苯甲基氯化物(47.5g)後，在10℃下攪拌4小時。反應終了後，加入碳酸氫鈉(12.9g)，然後在室溫下攪拌2小時後，濃縮反應液。在殘留物中加入乙酸乙酯(473g)，在室溫下攪拌1小時後，過濾不溶物。在室溫下將己烷(140g)滴入得到的有機層中，然後，加入水(3.3g)和實施例1中所得到的N4-苯醯-5』-O-(，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(0.1g)，在室溫下析晶一日後，再次滴入己烷(93g)，在室溫下析晶5小時。
濾取所得的結晶後，在50℃下減壓乾燥，得到N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(63.7g)。另外，該結晶由DSC測定，在110℃下伴隨結晶熔化有吸熱峰。
另外，在該複合體中，作為原料的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、作為副產物的N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷及N4-苯醯-3』，5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含0.05Area％、檢測界限(0.01％)以下、0.15Area％。
實施例6N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶的精製將由實施例5所得的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(60g)、活性炭(3g)加入到乙腈(300g)中，在55℃下進行1小時處理。過濾不溶物後，滴下水(240g)，加入N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(0.1g)，在室溫下析晶2小時後，再次滴下水(240g)，在室溫下析晶2小時。濾取所得到的結晶後，在50℃下減壓乾燥，得到N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶(55.8g)。用卡爾·費希爾分析水分值是2.3％。
另外，該結晶由DSC測定，在114℃下伴隨結晶熔化有吸熱峰。
另外，在該複合體中，作為原料的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、作為副產物的N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷以及N4-苯醯-3』，5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含檢測界限(0.01％)以下、檢測界限(0.01％)以下、0.05Area％。
實施例7N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的合成用塔板式乾燥機，在65℃減壓下(10mmHg)一邊使氮氣流過，一邊使N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的與水形成複合體的結晶乾燥40小時。乾燥後得到目的物N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷(39.1g)的白色粉末。另外，在所得的粉末中所含的水分值是0.1％。在XRD測定中，沒有觀察到該粉末有明確的結晶性峰，確認已非晶化。在DSC測定中，伴隨結晶熔化的吸熱峰也消失。
比較例1參考WO 00/75154。即，將2.00g的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的游離體[N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷以及N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別含1.0Area％、0.15Area％、2.2Area％。]溶解在2.3mL的乙腈中。一邊激烈攪拌一邊將該溶液滴入41mL的水中，然後攪拌1小時。濾取析出的白色固體，用水洗滌2次。在50℃下進行減壓乾燥，得到1.82g的N4-苯醯-5』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷。另外，該固體在XRD及DSC測定中，伴隨結晶沒有吸收峰或吸熱峰，判明沒有結晶化。另外，在該複合體中含有的N4-苯醯-2』-脫氧胞苷、N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷以及N4-苯醯-3』，5』-O-雙(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷分別是0.9Area％、0.13Area％、1.8Area％，用本方法幾乎不能確認精製效果。
根據本發明，可以採用大量製造的方法，能夠比現有技術的方法更有效地製造高純度的保護化2』-脫氧胞苷類。
權利要求
1.保護化2』-脫氧胞苷類的與水形成複合體的結晶，其特徵在於，用一般式(1)表示。 (式中，m及n分別獨立地表示任意的整數，R1表示4-甲氧基三苯甲基、4，4』-二甲氧基三苯甲基或三苯甲基，B1表示保護氨基的胞嘧啶基)
2.權利要求1所述的與水形成複合體的結晶，其特徵在於，一般式(1)表示的化合物用一般式(2)表示。 (式中，m及n與上述同義)
3.權利要求2所述的與水形成複合體的結晶，其特徵在於，N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的含量為0.1％以下。
4.保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，由含有一般式(3)(式中，R1及B1與上述同義)表示的化合物和水的溶液，使一般式(3)表示的保護化2』-脫氧胞苷類作為與水形成複合體的結晶析出，並將其回收。
5.權利要求4所述的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，溶液中所含水的量相對於一般式(3)為0.5當量以上。
6.權利要求4或5所述的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，一般式(3)表示的化合物是式(4)。
7.根據權利要求6所述的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，所得的結晶中N4-苯醯-3』-O-(4，4』-二甲氧基三苯甲基)-2』-脫氧胞苷的含量為0.1％以下。
8.一般式(3)或一般式(4)表示的保護化2』-脫氧胞苷類的精製方法，其特徵在於，將一般式(1)或一般式(2)表示的保護化2』-脫氧胞苷類的與水形成複合體的結晶在大氣壓以下的壓力下乾燥，使其不與水形成複合體。
全文摘要
本發明的課題是提供一種現有技術難以有效精製的保護化2』－脫氧胞苷類的有效精製方法。本發明的技術解決方案是製作與水形成複合體的結晶，通過結晶化除去雜質，從而高純度地精製保護化2』－脫氧胞苷類。至此，可以僅用柱色譜法容易地合成高純度的保護化2』－脫氧胞苷類，使大規模生產成為可能。
文檔編號C07H19/06GK1467216SQ0313798
公開日2004年1月14日 申請日期2003年6月2日 優先權日2002年6月5日
發明者石橋大樹, 長原清輝, 福入靖, 松葉泰子, 子, 輝 申請人:三井化學株式會社