前列腺素a1在治療腦缺血性中風等神經退行性疾病中的用途的製作方法
2023-07-16 18:58:31 1
專利名稱：前列腺素a1在治療腦缺血性中風等神經退行性疾病中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種前列腺素A1的新用途。
背景技術：
前列腺素是存在於體內包括中樞神經系統內的一類不飽和脂肪酸組成的具有多種生理作用的生物活性物質。前列腺素的化學本質是由一個五元環和兩條20碳不飽和脂肪酸側鏈組成的，前列腺素由細胞膜上的脂質經酶促法應轉化而來。前列腺素在體內有多個系列，包括A，B，C，D，E，F，G，H，I等類型。各種前列腺素具有不同的生物化學特性和生物作用。前列腺素對內分泌，生殖，消化，心血管，泌尿和神經系統均有作用。其中前列腺素E1，前列腺素I2在心血管方面的研究比較多，並在臨床獲得應用，前列腺素Fα2在生殖方面的研究比較多，並在臨床獲得應用。前列腺素A系列在抗炎，抗病毒和抗腫瘤作用方面的研究比較多，但這些研究尚未在臨床獲得應用。前列腺素A1隻是在早年試用於急性腎功能衰竭和腎性高血壓危象的治療。
前列腺素A1的化學名稱為(13E，15S)-15-Hydroxy-9-Oxo-Prosta-10，13-dien-1-Oic acid，分子式為C20H32O4。
發明內容
本發明的目的是提供一種前列腺素A1在治療腦缺血性中風疾病中的用途。
本發明的另一目的是提供一種前列腺素A1在治療亨遷頓舞蹈疾病中的用途。
本發明的又一目的是提供一種前列腺素A1在治療帕金森氏疾病中的用途。
本發明的再一目的是提供一種前列腺素A1在治療治療老年性痴呆疾病中的用途。
本發明的技術方案是前列腺素A1雖早已不作為藥物在臨床使用，但由於它的作用比較廣泛，作為一個工具藥在科學研究中仍被廣泛使用。我們在研究神經細胞調亡的分子機制時首次發現前列腺素A1在動物模型中和試管內對神經細胞有很強的保護作用。這一發現將對神經退行性疾病的研究和治療產生重大的影響，並有臨床實用價值，為前列腺素A1開闢力量了新的臨床用途。
本發明的優點是1.前列腺素A1在體內由細胞膜脂質轉化而來，是內源性生物活性物質。
2.前列腺素A1能顯著地減少因缺血造成的神經元損傷，在動物實驗中減少腦梗死面積40％以上，尤其是缺血後給藥仍有效，是一般抗中風藥達不到的。
3.從作用機制方面看，前列腺素A1能從多個環節阻斷缺血對神經細胞的損傷作用，如抑制NF-κB激活，誘導熱休克蛋白，抑制炎症反應等。
4.前列腺素A1毒性小、安全。
5.根據動物實驗結果，前列腺素A1對其它神經退行性疾病如帕金森氏病(Parkinson’s disease)，亨遷頓舞蹈病(Huntington’s disease)，老年性痴呆(Alzheimer」s disease)等也有治療作用。
具體實施例方式
實施例前列腺素A1在七十年代曾試用於原發性高血壓，腎性高血壓和急性腎功能衰蠍等的治療。根據前列腺素A1治療缺血性中風的動物實驗結果，以及前列腺素A1可製成微脂質體製劑的情況，本發明在治療缺血性中風等神經退行性疾病時，可採用前列腺素A1微脂質體靜脈滴注。擬用劑量為1微克/分，加在生理鹽水中恆速滴入。
支持前列腺素A1有保護神經細胞作用的基礎研究有1.前列腺素A1能有效地吉抗興奮性胺基酸受毒素引起的神經細胞損傷。
興奮性胺基酸受體在維持大腦正常功能方面有重要作用，但是過度激活這類受體可導致神經細胞損傷甚至死亡。在大腦紋狀體內注射作用於興奮性胺基酸受體中的NMDA(N-Methyl-D-aspartate)受體激動劑喹啉酸(Quinolinic Acid)可引起紋狀體內GABA投射神經細胞的死亡。這一病理特徵與亨廷頓舞蹈病的神經病理極為相似。因此喹啉酸曾用來複製亨廷頓舞蹈病的動物模型。我們在研究中先在紋狀體內注射不同劑量的前列腺素A1，然後再注射喹啉酸。組織形態學和生物化學的實驗表明前列腺素A1能吉抗喹啉酸的神經毒性，紋狀體內喹啉酸引起的神經細胞的死亡率大大降低。這一發現具有十分重要的價值，因為多種神經退行性疾病，如腦中風，帕金森氏病，老年性痴呆，亨廷頓舞蹈病，興奮性胺基酸受體介導的興奮性毒素在致病過程中起著重要作用。前列腺素A1吉抗興奮性胺基酸受體引起的神經細胞毒素，提示前列腺素A1可能對某些神經退行性疾病有治療價值。
2.前列腺素A1能有效地吉抗線粒體毒素引起的多巴胺神經元樣細胞損傷。
作為保護細胞的另一證據是前列腺素A1能有效地吉抗線粒體毒素引起的多巴胺神經元樣細胞損傷。SH-SY5Y細胞是一種神經纖維母細胞瘤，具有多巴胺神經細胞的許多特性。在帕金森氏病的研究中被當作多巴胺神經細胞廣泛應用。Rotenone是殺蟲劑中含有的一種線粒體毒素，能抑制線粒體呼吸酶，從而抑制能量的產生。給動物反覆注射Rotenone可選擇性地造成大腦黑質多巴胺神經細胞的死亡，從而複製帕金森氏病的病理模型。我們在體外培樣的SH-SY5Y細胞內加入Rotenone誘導細胞調亡，我們在研究中發現在細胞培養液中預先加入前列腺素A1能吉抗Rotenone對SH-SY5Y細胞的毒性，減少細胞死亡。線粒體是細胞的重要細胞器，細胞活動所需的能量是全部由線粒體提供的，線粒體在細胞調亡中起著十分重要的調節作用。在亨廷頓舞蹈病，帕金森氏病，老年性痴呆中都發現有線粒體功能障礙，前列腺素A1吉抗線粒體毒素的作用進一步提示它在治療神經退行性疾病有應用價值。
在我們以往的研究中，興奮性胺基酸受體激動劑喹啉酸，線粒體毒素Rotenone引起的神經細胞損傷與激活因子-kappaB(NF-κB)有關，NF-γB的激活與中風後腦神經細胞的死亡有關。前列腺素A1有NF-κB激活的作用。前列腺素A1又能誘導熱休克蛋白的表達。以往的研究表明熱休克蛋白的表達對神經細胞的生存有益，能減輕缺血性中風引起的腦損傷。我們的研究表明A1抑制NF-κB激活，誘導熱休克蛋白70，72，27的表達可能是它保護神經細胞的分子基礎。
前列腺素A1對神經細胞的保護作用是由我們首先發現的。這些發現為開拓前列腺素A1在神經退行性病中的研究和應用奠定了理論基礎。我們首次對前列腺素A1在神經退行性疾病中的作用，特別是在治療缺血性中風中的應用作了研究。
前列腺素A1對缺血性中風的治療作用缺血性中風引起神經細胞死亡涉及多種分子機制，如興奮性毒性，自由基產生，激活端粒酶，激活NF-κB，激活炎症反應等。目前中風治療的研究主要有自由基清除劑，鈣離子吉抗劑，端粒酶抑制劑和抗炎藥等。但是大多數藥物的臨床試驗因缺乏明確的治療而失敗。所以臨床上目前沒有理想的藥物用來治療缺血性中風。這就使前列腺素A1在治療缺血性中風中的應用的研究成為一件極有意義的工作。
前列腺素A1在治療缺血性中風方面有效的證據有1.SV-129小鼠大腦中動脈阻塞性缺血模型是研究缺血性中風常用的動物模型。SV-129小鼠在麻醉後分離出頸總動脈，沿頸內動脈插入一段塗有牙託粉的手術線至大腦中動脈造成供血不足。兩個小時後取出手術線恢復血流。這一方法可造成同側大腦腦大面積梗死。腦梗死體積用TTC染色後切成1mm厚的腦片並用CCD攝象機掃描到計算機內，腦梗死體積用專用計算機紉件測定。結果經t檢驗分析處理，實驗結果表明缺血前30分鐘在腦室內注射前列腺素A1，缺血兩小時後血流恢復時再以同樣方法給一次前列腺素A1，可以減少腦梗死體積43％(腦梗死面積對照組＝105±8mm3，n＝5；前列腺素A1組＝60±3mm3，n＝5，p＜0.05)，並顯著地改善腦操作的症狀(對照組＝2.2±0.4，n＝6；前列腺素A1組＝1.3±0.2，n＝5，pp＜0.05)。
為了使前列腺素A1治療缺血性中風的研究更接近臨床，我們選擇在缺血兩小時後再灌注時腦室內注射前列腺素A1一次，這種給藥方法仍能減少腦梗死體積約NF-κB 23％。這些結果表明前列腺素A1對缺血性中風有顯著的治療作用。
表1.前列腺素A1缺血前邊0分鐘給藥對中風的治療作用
表2.前列腺素A1缺血後兩小時給藥對中風的治療作用
2.缺血性中風與血小板聚集，血栓形成有密切關係。血小板聚集，血栓形成能阻礙血流，造成大腦某些部位供血不足而發生中風。前列腺素A1在體外實驗顯示有抑制人和大鼠血小板聚集的作用。這一作用有助於阻止血栓形成，改善血液供應，對防治中風有利。
表3.PGA1對膠原誘導的人血小板聚集的作用
*p＜0.05表4.PGA1對ADP誘導的大鼠血小板聚集的作用
*p＜0.05基於以上實驗證據，我們得出結論；前列腺素A1對中風有治療作用。前列腺素A1吉抗喹啉酸的興奮性毒性，吉抗Rotenone的線粒體毒素，由此前列腺素A1對其它神經退行性疾病象亨廷頓舞蹈病，帕金森氏病，老年性痴呆等亦可有治療作用。
權利要求
1.前列腺素A1在治療腦缺血性中風疾病中的用途。
2.前列腺素A1在治療亨遷頓舞蹈疾病中的用途。
3.前列腺素A1在治療帕金森氏疾病中的用途。
4.前列腺素A1在治療治療老年性痴呆疾病中的用途。
全文摘要
本發明公開一種前列腺素A1在治療腦缺血性中風等神經退行性疾病中的用途，前列腺素A1在體內由細胞膜脂質轉化而來，是內源性生物活性物質，前列腺素A1能顯著地減少因缺血造成的神經元損傷，在動物實驗中減少腦梗死面積40％以上，尤其是缺血後給藥仍有效，是一般抗中風藥達不到的，前列腺素A1毒性小、安全，前列腺素A1對其它神經退行性疾病如帕金森氏病、亨遷頓舞蹈病、老年性痴呆等也有治療作用。
文檔編號A61K31/557GK1522699SQ0315820
公開日2004年8月25日 申請日期2003年9月8日 優先權日2003年9月8日
發明者秦正紅, 顧振綸 申請人:秦正紅, 顧振綸