一種簡單、新穎的茚衍生物的製備方法

2023-08-01 00:31:51 1

專利名稱：一種簡單、新穎的茚衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種茚衍生物的製備方法，上述化合物可進一步用來製備抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭。
背景技術：
雷沙吉蘭(化學名R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚)，具有下式 雷沙吉蘭是潛在的、具有強選擇性的、不可逆的單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，可以用來治療帕金森氏病。
已經公開報導的製備雷沙吉蘭的方法有以下幾種在世界專利WO02068376A1、美國專利US5786390和US5994408中介紹了將茚進行氯代得到1-氯茚，然後通過取代反應進行苄胺化得到N-苄基-1-茚胺，接下來對N-苄基-1-茚胺消旋體進行拆分得到R-N-苄基-1-茚胺，催化加氫除去苄基得到1-茚胺，最後與炔丙基氯或炔丙基溴反應轉化成為雷沙吉蘭。該方法，合成路線較長，容易導致整體收率降低，終產品成本上升。反應式如下
在歐洲專利EP0436492中介紹了將1-茚胺的消旋體，與炔丙基氯或炔丙基溴進行反應得到消旋化的式(I)所示化合物。然後通過手性拆分得到終產品雷沙吉蘭。該方法同樣躲避不了合成起始原料1-茚胺的繁瑣步驟。反應式如下 鑑於目標化合物的治療價值，有必要尋找一條操作簡便、收率良好、成本低廉，並且產品的質量也令人滿意的合成路線。
發明目的本發明的目的是提供一種操作簡便、收率良好，並且產品的質量也令人滿意的茚衍生物的製備方法，所得化合物可用於製備抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭。

發明內容
本發明以在市場上可以直接購買的1-茚酮與炔丙胺為原料，在氫氣或硼氫化物的存在下，進行一步胺化還原反應，製備示(I)所示中間體。該中間體可以方便的通過專利EP0436492的方法，進一步進行手性拆分，得到抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭，反應路線如下 以下的實施例在於詳細說明本發明，而非限制本發明。
實施例實施例1 1-炔丙基茚胺的合成向250毫升的三口瓶中加入130毫升無水乙醇，向其中加入13.2克1-茚酮和6.6克炔丙胺。0℃下，分批加入3.8克硼氫化鈉。加畢，加熱至45℃繼續反應，約24小時後停止反應。濃縮除去乙醇，加入130毫升純淨水，用130毫升乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物12.5克。
實施例2 1-炔丙基茚胺的合成向250毫升的三口瓶中加入100毫升無水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺。0℃下，分批加入4克硼氫化鈉。加畢，加熱至45℃繼續反應，約24小時後停止反應。濃縮除去乙醇，加入100毫升純淨水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物9.2克。
實施例3 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應罐中加入150毫升無水乙醇，向其中加入15克1-茚酮和7.5克炔丙胺，加入1g鈀碳(5％)。45℃、4個大氣壓下進行催化氫化，約24小時後停止反應。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入150毫升純淨水，用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物13.4克。
實施例4 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應罐中加入100毫升無水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g鈀碳(5％)。室溫、4個大氣壓下進行催化氫化，約24小時後停止反應。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入100毫升純淨水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物8.3克。
實施例5 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應罐中加入100毫升無水甲醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g鈀碳(5％)。45℃、4個大氣壓下進行催化氫化，約24小時後停止反應。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入100毫升純淨水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物8.0克。
實施例6 1-炔丙基茚胺的合成向高壓反應罐中加入100毫升無水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g鈀碳(5％)。45℃、2個大氣壓下進行催化氫化，約24小時後停止反應。減壓抽濾除去催化劑，濃縮除去乙醇，加入100毫升純淨水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鎂乾燥，抽濾，濃縮除去乙酸乙酯得到目標化合物7.8克。
權利要求
1.一條簡單、新穎的下式(I)茚衍生物的製備方法。 該方法的特徵為使式A所示化合物1-茚酮與式B所示化合物炔丙胺，在氫氣或硼氫化物還原劑的存在下，發生胺化還原反應，得到式(I)化合物。 式(A)式(B)
2.權利要求1所述的方法，其中胺化還原反應在低級醇中進行，如甲醇、乙醇和異丙醇等。
3.權利要求2所述的方法，其中胺化還原反應在乙醇中進行。
4.上述任一權利要求所述的方法，反應中所用氫氣的壓力為2～8個大氣壓。
5.上述任一權利要求所述的方法，反應中所用氫氣的壓力為4個大氣壓。
6.上述任一權利要求所述的方法，氫氣還原反應中有Pd/C等催化劑的存在。
7.權利要求1所述的方法，反應中所用硼氫化物還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
8.權利要求1所述的方法，反應中所用硼氫化物還原劑為硼氫化鈉。
9.上述任一權利要求所述的方法，其中胺化還原反應溫度可以在0℃至60℃之間。
10.上述任一權利要求所述的方法，其中胺化還原反應溫度可以在40℃至50℃之間。
全文摘要
一種下式(I)所示茚衍生物的製備方法。所述化合物可用於製備抗帕金森氏病藥雷沙吉蘭(Rasagiline)。
文檔編號C07C211/42GK1990455SQ20051013528
公開日2007年7月4日 申請日期2005年12月29日 優先權日2005年12月29日
發明者曲峰 申請人:北京德眾萬全醫藥科技有限公司