抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架及製備方法
2023-08-01 09:08:41
專利名稱：抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架及製備方法
技術領域：
本發明屬於生物醫學領域和生物高分子材料領域，具體涉及一種抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架及製備方法。
背景技術：
現代醫學研究發現，胰膽系惡性腫瘤伴胰膽 管梗阻是臨床常見疾病，具有很高的發病率。胰膽系惡性腫瘤起病隱匿，發現時大多屬於晚期，合併有明顯的胰膽管梗阻，出現膽汁淤積、阻塞性胰腺炎等臨床表現，約60 70%患者確診時已經失去了手術根治的機會；另有一些患者因年老體弱或並發其他器官嚴重疾病也只能採取非手術姑息治療；而目前姑息治療方法主要是解除胰膽管梗阻、保證引流通常，包括全身或經血管介入化療、放療、外科經腹膽腸或胰腸吻合術等等，但副作用太大；因此，當前臨床中較多採用內鏡下胰膽管支架置入引流術進行治療。但是，臨床治療中通常採用的胰膽管支架具有以下缺陷上述支架雖可改善引流，卻無法控制腫瘤的發展，往往因腫瘤的不斷增生而出現再次狹窄，許多患者需要反覆地更換或再次置入支架，最終導致病情迅速惡化；另外，由於置架部位刺激組織的增生或腫瘤組織顯著增生，並與支架緊密嵌合在一起，加重狹窄，致使許多支架在出現胰膽管再狹窄時難以取出，影響患者治療。有報導指出，絲裂黴素是近幾十年來發現和研究應用較廣泛的抗腫瘤、抗瘢痕藥物，其能有效抑制成纖維細胞的有絲分裂和增殖，阻止膠原及纖維連接蛋白的沉澱；因此，能抑制成纖維細胞增殖，調整膠原代謝異常而減少肉芽組織增生，防止組織粘連，有效防止病理性瘢痕形成。所述絲裂黴素的作用已得到公認，並廣泛應用於臨床治療中；其中，紫杉醇是紅豆杉屬植物中的一種複雜的次生代謝產物，也是目前研究發現的惟一一種可促進微管聚合和穩定已聚合微管的藥物；同位素示蹤表明，紫杉醇只結合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體反應；細胞接觸紫杉醇後會在細胞內積累大量的微管，上述微管的積累幹擾了細胞的各種功能，特別是使細胞分裂停止於有絲分裂期，阻斷了細胞的正常分裂，防止膽管狹窄和細胞增值。現有技術公開了生物可降解聚合物如聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、為膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物等，具有很好的組織相容性，在體液的環境中通過酯鍵水解而降解，中間產物乳酸是體內正常糖代謝的產物，最終代謝產物為CO2和H2O,易從體內排出而不會在重要器官聚集，因此具有優異的可生物降解吸收性。上述材料無毒、無刺激性、無免疫原性並且生物相容性良好，可安全用於體內，是用作藥物緩釋/控釋的理想材料。因此，臨床實踐迫切需要有關可治療胰膽系惡性腫瘤的狹窄載藥支架，該支架能在局部對腫瘤進行化療，防止置架部位刺激組織的增生或腫瘤組織顯著增生，既提高了療效也減少了放療的全身副作用；其減少了局部異常的增生病理反應，避免發生再狹窄後而加重梗阻。
發明內容
本發明的目的是克服現有技術中的缺陷和不足，提供一種抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；所述支架可保持膽道通暢的情況下，抗膽管良惡性狹窄藥物可避免發生再狹窄後而加重膽管梗阻。本發明的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架，為在膽管裸支架的內表面和外表面塗有含抗膽管惡性狹窄藥物絲裂黴素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物層而製成；具體而言，本發明的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，該藥物塗層支架的膽管裸支架內表面和外表面塗有含抗膽管惡性狹窄藥物絲裂黴素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物層； 所述的抗膽管良惡性狹窄藥物選自絲裂黴素或/和紫杉醇；所述的絲裂黴素與紫杉醇的質量比為O-IOmol O-IOmol ；本發明中，所述的膽管裸支架選自普通塑料膽管支架、鈦合金編織膽管支架或鈦合金雕刻膽管支架；本發明中，所述的生物可降解聚合物選自聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少一種。本發明的另一個目的是提供所述抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架製備方法，其特徵在於，包括以下步驟(I)將膽管裸支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗15-20分鐘，在真空乾燥箱中65-80°C乾燥24小時；。(2)按0_300mg: Iml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲醯胺中，製成溶液，將質量比為O-IOmol O-IOmol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通過浸泡或者噴塗處理，設置在所述步驟(I)製備的支架表面，即製成抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；(3)將上述步驟(2)中製得的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架置於真空乾燥箱中，31-45°C乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝。本發明所述製備方法中，膽管裸支架選自普通塑料膽管支架、鈦合金編織膽管支架、鈦合金雕刻膽管支架；本發明所述製備方法中，生物可降解聚合物為聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物至少一種。本發明所述製備方法中，抗膽管良惡性狹窄藥物為絲裂黴素和紫杉醇至少一種。本發明的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架與現有技術相比，具有以下優點(I)本抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架，以膽管裸支架為原料，徑向支撐性能較好，可防止膽管增生狹窄閉合，保持膽道通暢；(2)本支架塗層藥物載體為生物可降解聚合物，生物相容性較好，體內作用很少有炎症；(3)含有藥物的聚合物塗層緩慢釋放的絲裂黴素或/和紫杉醇可抗膽管良惡性增殖和狹窄，避免發生再狹窄後而加重膽管梗阻。本發明的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架能在局部對腫瘤進行化療，防止置架部位刺激組織的增生或腫瘤組織顯著增生，既提高了療效也減少了放療的全身副作用；其減少了局部異常的增生病理反應，避免發生再狹窄後而加重梗阻。為了便於理解，下面通過具體實施例對本發明的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架進行詳細的描述。需要特別指出的是，具體實施例僅是為了說明，顯然本領域的技術人員可以根據本文說明，對本發明進行各種修正或改變，這些修正和改變也將納入本專利範圍之內。
具體實施例方式實施例I通過以下步驟製備抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架(I)將鈦合金鏤刻支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗15分鐘，在真空乾燥箱中75°C乾燥24小時；(2)按20mg : Iml的比例，將聚己內酯溶解到丙酮中，製成溶液，將質量比為Imol Imol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述聚己內酯溶液中，通過噴塗處理，設置在所述步驟(I)製備的支架表面，即製成抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；(3)膽管支架的藥物塗層製備完畢後置於真空乾燥箱中，35°C乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝。實施例2製備抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架，(I)將鈦合金編織支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗18分鐘，在真空乾燥箱中63°C乾燥24小時；(2)按30mg: Iml的比例，將聚乳酸溶解到二氯甲烷中，製成溶液，將質量比為Imol 2mol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述聚乳酸溶液中，通過浸泡處理，設置在所述步驟(I)製備的支架表面，即製成抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；(3)將上述步驟(2)中製得的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架置於真空乾燥箱中，42°C乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝。實施例3製備抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架將鈦合金鏤刻支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗18分鐘，在真空乾燥箱中70°C乾燥24小時；按40mg Iml的比例，將聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，製成溶液，將質量比為2mol Imol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述聚己醇酸溶液中，通過噴塗處理，設置在所述的支架表面，即製成抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；將上述的的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架置於真空乾燥箱中，40°C乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝。實施例4首先，將普通塑料支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗20分鐘，在真空乾燥箱中80°C乾燥24小時；然後，按50mg Iml的比例，將殼聚糖溶解到四氯化碳中，製成溶液，將質量比為2mol 3mol的絲裂黴素和紫杉醇均勻分散在所述殼聚糖溶液中，通過浸泡處理，置於所述的普通塑料支架表面，製成抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；最後，將上述抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架置於真空乾燥箱中，45°C乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝。實施例5將鈦合金鏤刻支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗18分鐘，在真空乾燥箱中70°C乾燥24小時；按40mg Iml的比例，將聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，製成溶液，將質量為IOmol的絲裂黴素均勻分散在所述聚己醇酸溶液中，通過噴塗處理，設置在所述的支架表面，即製成抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；將上述的的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架置於真空乾燥箱中，40°C 乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝。實施例6首先，將普通塑料支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗20分鐘，在真空乾燥箱中80°C乾燥24小時；然後，按50mg Iml的比例，將殼聚糖溶解到四氯化碳中，製成溶液，將質量為IOmol的紫杉醇均勻分散在所述殼聚糖溶液中，通過浸泡處理，置於所述的普通塑料支架表面，製成抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架；最後，將上述抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架置於真空乾燥箱中，45°C乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝。將上述實施例製得的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架進行試用，結果表明，本發明的抗膽管良惡性狹窄的藥物塗層支架徑向支撐性能較好，可防止膽管良惡性增生狹窄閉合，保持膽道通暢，且其生物相容性較好，體內作用幾乎沒有炎症；同時，含有抗膽管良惡性狹窄藥物的聚合物塗層緩慢釋放的絲裂黴素或/和紫杉醇可抗膽管良惡性增生狹窄，避免支架植入後發生膽管增生後再狹窄後加重膽管梗阻。
權利要求
1.一種抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，包括膽管裸支架，其特徵在於，該藥物塗層支架的膽管裸支架內表面和外表面塗有含抗膽管良、惡性狹窄藥物的生物可降解聚合物層； 所述的藥物選自絲裂黴素或/和紫杉醇，其質量比為O-IOmol O-IOmol0
2.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的絲裂黴素與紫杉醇的質量比為Imol Imolo
3.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的絲裂黴素與紫杉醇的質量比為Imol 2molo
4.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的絲 裂黴素與紫杉醇的質量比為2mol Imolo
5.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的絲裂黴素與紫杉醇的質量比為2mol 3mol。
6.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的溶石藥物為IOmol的絲裂黴素。
7.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的溶石藥物為IOmol的紫杉醇。
8.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的膽管裸支架選自塑料膽管支架、鈦合金編織膽管支架或鈦合金雕刻膽管支架。
9.根據權利要求I所述的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，其特徵在於，所述的生物可降解聚合物選自聚己內酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己內酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六環、膠原蛋白、磷酸膽鹼、明膠或者殼聚糖及其衍生物。
10.權利要求I的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架的製備方法，其特徵在於，其包括步驟 (1)將膽管裸支架分別置於丙酮、乙醇和蒸餾水中超聲震蕩清洗15-20分鐘，在真空乾燥箱中65-80°C乾燥24小時； (2)按0 300mg Iml的比例，將生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氫呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲醯胺中，製成溶液，將質量比為0 IOmol 0 IOmol的絲裂黴素或/和紫杉醇均勻分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通過浸泡或者噴塗處理，設置在所述步驟(I)製備的支架表面，製得藥物塗層支架； (3)將步驟(2)製得的藥物塗層支架置於真空乾燥箱中，31-45°C乾燥，並用環氧乙烷消毒後封裝，製得抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架。
全文摘要
本發明屬於生物醫學領域和生物高分子材料領域，具體涉及一種抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架及製備方法；該支架為在膽管裸支架的內表面和外表面塗有含抗膽管惡性狹窄藥物絲裂黴素或/和紫杉醇的生物可降解聚合物層而製成。臨床使用結果表明，本發明的抗膽管良、惡性狹窄的藥物塗層支架，徑向支撐性能較好，可防止膽管良惡性增生狹窄閉合，保持膽道通暢，且生物相容性較好，體內作用幾乎沒有炎症；同時，含有藥物的聚合物塗層緩慢釋放的絲裂黴素或/和紫杉醇可抗膽管良惡性增生狹窄，避免支架植入後發生膽管增生後再狹窄後加重膽管梗阻。
文檔編號A61L31/10GK102727944SQ20121002892
公開日2012年10月17日 申請日期2012年2月9日 優先權日2011年11月14日
發明者宛新建, 張偉星, 張佩華, 楊慶 申請人:上海市第一人民醫院