高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法

2023-08-01 00:09:16 1

專利名稱：高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物抗生素領域，具體是一種高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法。
背景技術：
頭孢替安鹽酸鹽是第二代注射用抗生素，臨床使用其二鹽酸鹽(CefotiamDihydrochloride)與緩衝劑碳酸鈉混粉製劑(商品名Pansporin)。本品對革蘭氏陽性菌的作用與頭孢唑啉相近，對大腸桿菌、克氏肺炎菌、奇異變形菌和嗜血桿菌有很強的抗菌作用，對檸檬酸桿菌、腸桿菌、吲哚陽性變形菌也有抗菌作用。鹽酸頭孢替安的化學名稱為(6R-反式)-7-[[(2_氨基-4-噻唑乙酸)乙醯基]氨基]_3-[[[1-[(2-( 二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧
酸二鹽酸鹽，結構式為
權利要求
1.一種高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於按以下步驟進行(1)將7-ACA、DMMT、EDTA和抗氧化劑加入溶劑中，然後加入催化劑反應；(2)反應完畢後加入丙酮，緩慢滴加濃鹽酸，降溫養晶，過濾、洗料、乾燥，得到頭孢替安中間體的鹽酸鹽。
2.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(I)中 7-ACA =DMMT 的質量比為 1:0. 6-0. 9。
3.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(I)中溶劑為乙腈，7-ACA與溶劑的質量比為1:2-3。
4.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟⑴中7-ACA與EDTA的質量比32-16:1。
5.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(I)中抗氧化劑為焦硫酸鈉、亞硫酸、偏重亞硫酸鈉、保險粉或亞硫酸氫鈉中的一種或幾種，7-ACA與抗氧化劑的質量比80-16:1。
6.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(I)中催化劑為三氟化硼-乙腈、三氟化硼-乙醚或三氟化硼-二甲酯中的一種，7-ACA/ g與催化劑/mL的比為1:4-7。
7.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(I)中加入催化劑時溫度控制在5°C以下，反應時溫度控制在15-40°C，反應時間控制在 2-5h。
8.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(2)中7-ACA與丙酮的質量比為1:15-30。
9.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(2) 7-ACA與濃鹽酸的質量比為1:0. 75-1. 23，滴加濃鹽酸時溫度控制在15_18°C，0. 5-1 小時滴加完畢。
10.根據權利要求1所述的高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法，其特徵在於步驟(2)中降溫養晶時間為30-60min。
全文摘要
本發明屬於藥物抗生素領域，具體是一種高純度頭孢替安中間體鹽酸鹽的製備方法。包括以下步驟將7-ACA、DMMT、EDTA和抗氧化劑加入溶劑中，然後加入催化劑反應；反應完畢後加入丙酮，緩慢滴加濃鹽酸，降溫養晶，過濾、洗料、乾燥，得到頭孢替安中間體的鹽酸鹽。本發明優化了反應參數，採用一鍋法，將合成和純化過程一步完成，由此極大的縮短了合成的時間，減少了甲醇等易揮發性有毒液體的使用和溶液pH的調節，操作工藝簡化，生產成本低。並且獲得的產品的純度和收率有明顯的提高，更加適用於工業化生產。
文檔編號C07D501/04GK103012432SQ201210512399
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月4日 優先權日2012年12月4日
發明者杜明霞, 張立明, 李學平 申請人:山東鑫泉醫藥有限公司