一種頭孢呋辛賴氨酸及其製劑的製作方法

2023-07-31 18:13:46 1

專利名稱：一種頭孢呋辛賴氨酸及其製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，具體講，涉及一種頭孢呋辛賴氨酸及其製劑。
背景技術：
頭孢呋辛屬於第2代廣譜頭抱菌素類藥物，由葛蘭素威康(現葛蘭素史克)公司開發成功，1978年在英國、愛爾蘭、德國和義大利首先上市，商品名西力欣(Zinacef )，隨後在全球許多國家地區銷售。1987年12月28日通過美國FDA審批，1988年在美國上市。由於其療效確切，且具有抗菌譜廣 、對腎臟毒性低、滲透性強、對β_內醯胺酶穩定等特點，所以被廣泛應用於對抗敏感菌類引起的多類感染。目前頭孢呋辛已經收入《美國藥典32版-NF27》、《英國藥典2009年版》、《日本藥典JP14版》、《中國藥典2010年版》。上世紀90年代初，該藥已成為世界暢銷抗感染藥物。頭孢呋辛是一種殺菌性的第二代頭孢菌素類抗菌素，可抵抗大多數的β_內醯胺酶，並對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌有效。由於其療效確切，且具有抗菌譜廣、對β_內醯胺酶穩定、對腎臟的毒性很低，組織滲透力強，當腦膜有炎症時，可通過血腦屏障，在骨骼、滑液和眼房水中頭孢呋辛的濃度可超過大多數常見病原菌的最低抑菌濃度等特點，臨床上廣泛用於敏感菌引起的各類感染性疾病。但在使用過程中，頭孢呋辛鈉普遍存在穩定性差的質量問題。注射用頭孢呋辛鈉在近年的臨床使用非常普遍。經統計，從2006年至2011年，共計有24個廠家75個品種的注射用頭孢呋辛鈉出現質量不合格的情況，說明這個品種的藥品質量不穩定，需要提高其藥品質量。藥品檢測不合格的主要指標為:溶液的顏色不合格，並且不合格藥品中有關物質及頭抱映辛聚合物均有不同程度的加大。樣品溶液的顏色是藥品內在質量的客觀表徵，反映藥品純度。樣品的顏色變化通常來源於三個方面:①藥物本身的化學結構，②製備工藝中有色雜質的引入，③藥物本身的不穩定降解，內酞胺類抗生素顏色變化通常和其特定的降解途徑有關，抗生素藥品多不穩定，貯藏過程中顏色易加深，而注射用頭孢呋辛鈉是比較敏感的品種。不合格的樣品會使過敏反應、藥物熱、急性腎功能衰竭、急性溶血性貧血等不良反應的發生率提高。注射用頭孢呋辛鈉的藥品質量不合格項目集中在溶液的顏色檢查項。在質量檢查中，經常發現含量測定和有關物質檢查均符合標準要求而顏色檢查為不合格。通常標準中規定的有關物質只是指在一定色譜條件下，某一檢測波長(通常為紫外光波長)處的測定結果，因此有關物質檢查所得的結果並不一定代表樣品中含有的所有雜質，而含量測定項目由於其限度的相對寬鬆(一般為90.0% 110.0% )，因此常常出現樣品已經降解，含量測定仍然合格的情況。而溶液的顏色檢查法是對有色雜質的綜合測定，正好彌補了現行有關物質檢查方法的不足。顏色檢查作為常規檢查項目，其檢驗結果往往與樣品中的各種未知雜質有千絲萬縷的聯繫，因此對注射劑進行顏色控制對於減少臨床不良反應有極為重要的意義。為了克服頭孢呋辛鈉穩定性較差，溶液易變色的缺陷，研究開發出了頭孢呋辛賴氨酸，化學名為:L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙醯氨基]-3-氨基甲醯氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽，是一種由頭孢呋辛酸與賴氨酸結合形成的鹽，在水中(體內)離子化生成頭孢呋辛。關於頭孢呋辛賴氨酸，已有一些文獻和專利的報導，例如專利ZL201010191440.1,一種頭孢呋辛賴氨酸結晶化合物及其製備方法，公開了一種頭孢呋辛賴氨酸結晶化合物及其製備方法，所述化合物的晶型為晶型III。製備方法為:將鹽酸賴氨酸和鹼加入到溶劑中連續攪拌至反應溶液澄清；然後再加入頭孢呋辛酸，在-5°C 40°C下連續攪拌至反應溶液澄清，再加入溶析劑析出結晶體，養晶0.5 3小時，再經過濾、洗滌、乾燥後得到產品。然後現有技術中的頭孢呋辛賴氨酸晶體中的雜質多，純度不高，為此，特提出本發明。

發明內容
本發明的發明目的在於提出一種頭孢呋辛賴氨酸化合物。為了實現本發明的目的，採用的技術方案為:一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 2%的去氨甲醯氧基頭孢呋辛，去氨甲醯氧基頭孢呋辛的分子式如式I所示:
權利要求
1.一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸,0.0l 2%的去氨甲醯氧基頭孢呋辛,去氨甲醯氧基頭孢呋辛的分子式如式I所不:
2.根據權利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有99 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 1%的去氨甲醯氧基頭孢呋辛；優選含有99.8 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.2%的去氨甲醯氧基頭孢呋辛；更優選含有99.925 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.075%的去氨甲醯氧基頭孢呋辛。
3.根據權利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，所述的頭孢呋辛賴氨酸的比旋度為+45° +55°。
4.根據權利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，所述的頭孢呋辛賴氨酸的製備方法包括以下步驟: (1)製備3-去氨甲醯基-乙醯基-頭孢呋辛鈉:
5.根據權利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，在步驟(I)中，採用7-氨基頭孢烷酸與SMIFA醯氯縮合反應製備3-去氨甲醯基-乙醯基-頭孢呋辛鈉，具體步驟包括: a.製備7-氨基頭孢烷酸溶液:控制溶液體系的溫度為0-2°C，在水中加入7-氨基頭孢烷酸，再滴加15%NaOH溶液至7-氨基頭孢烷酸完全溶解； b.製備SMIFA醯氯； c.縮合反應:維持7-氨基頭孢烷酸溶液的溫度為0-2°C，將醯氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同時滴加15%NaOH溶液，調節溶液pH7.0 7.4 ;維持溶液溫度在_2 6°C下攪拌2 2.5h，維持溶液的pH為6.5 ;取縮合反應溶液有機相，加入冷水，用15%NaOH溶液維持溶液PH為6.5，取水相，得到3-去氨甲醯基-乙醯基-頭孢呋辛鈉的水溶液，並保持水溶液的溫度低於6°C。
6.根據權利要求5所述的所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，7-氨基頭孢烷酸為晶體，其X射線衍射曲線如

圖16所示，所述7-氨基頭孢烷酸晶體的製備方法為:稱取7-氨基頭孢烷酸加入到30 50倍重量的水中形成懸濁液，加入4mol/l的氨水，攪拌至7-氨基頭孢烷酸完全溶解，溶液的pH值為6.8 ;加入4mol/l的鹽酸和有機溶劑，所述有機溶劑為乙醇和乙酸乙酯的體積比為I 3:1的混合溶劑，所加入有機溶劑的體積為7-氨基頭孢烷酸懸濁液體積的2 3倍；當pH值為3.5時，停止滴加鹽酸，繼續加入有機溶劑，有機溶劑加完後，養晶I 3小時，過濾，洗滌、真空乾燥得到7-氨基頭孢烷酸晶體。
7.根據權利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，在步驟(2)中，將3-去氨甲醯基-乙醯基-頭孢呋辛鈉脫去乙醯基，再與酸反應製備成3-去氨甲醯基-頭孢呋辛酸，具體步驟包括: a.在甲醇中加入15%NaOH溶液，降溫至-16 _20°C，滴加步驟(I)得到的3-去氨甲醯基-乙醯基-頭孢呋辛鈉的水溶液；維持溶液溫度為-16 _20°C，攪拌均勻； b.在步驟a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升溫，當溶液溫度達到5 10°C時加入保險粉、乙二胺四乙酸，繼續攪拌，加入二氯甲烷，調節溶液的pH值為5 6 ; c.滴加16%HC1溶液，調節溶液pH值為2.0，然後繼續攪拌，降溫至5°C，攪拌； d.過濾，分別用冷水、二氯甲烷清洗，真空乾燥，得到去氨甲醯頭孢呋辛酸。
8.根據權利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，在步驟(3)中，採用3-去氨甲醯基-頭孢呋辛酸與CSI反應製備成頭孢呋辛酸，具體步驟包括: a.將無水四氫呋喃降溫至I 10°C，充氮條件下加入步驟(2)得到的去氨甲醯頭孢呋辛酸，攪拌至完全溶解；b.將溶液降溫至-80 _60°C，滴加氯磺醯異氰酸酯，控制溶液溫度為-50 -40°C； c.-50 _40°C條件下邊攪拌邊滴加冷水，維持溶液溫度O 5°C下攪拌； d.加入35 40°C的質量百分比濃度為11.4%NaHC03溶液，調節溶液pH值為6.5 7.0 ； e.繼續攪拌加入乙酸乙酯，水相的pH值為6; f.水浴升溫至20°C，滴加30%HC1溶液調節水相pH為2.0 ; g.水相用乙酸乙酯萃取後棄去水相；加入活性炭脫色，過濾，洗滌，得到頭孢呋辛酸溶液。
9.根據權利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，在步驟(4)中，在頭孢呋辛酸溶液中加入異辛酸鈉的乙醇溶液，維持溶液溫度為20°C，加畢，繼續攪拌；過濾、用5 10°C的丙酮洗滌I 3次、抽乾，得頭孢呋辛鈉。
10.根據權利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，在步驟(5)中，將頭孢呋辛鈉與酸反應製備得到頭孢呋辛酸，然後與鹽酸賴氨酸反應，得到頭孢呋辛賴氨酸後養晶、析晶得到頭孢呋辛賴氨酸晶體，具體步驟包括: a.在步驟(4)製備得到的頭孢呋辛鈉溼品中加入丙酮和水，滴加30%HC1溶液調節pH值2.0 ;加入活性炭脫色，過濾，用二氯甲烷洗滌、減壓蒸餾濃縮，結晶，得頭孢呋辛酸； b.在水中加入鹽酸賴氨酸和三乙胺，攪拌至完全溶解； c.取異丙醇、注射用水體積比為2:1，降溫至-10 _5°C，加入頭孢呋辛酸、針用活性炭，攪拌均勻，製得混懸液； d.在溫度-10 _5°C條件下，將步驟b的無色溶液加入到步驟c的混懸液中，邊加邊攪拌30min，得到含黑色活性炭的澄清溶液； e.無菌過濾、養晶、析晶、抽濾、洗滌、真空乾燥，得到頭孢呋辛賴氨酸晶體。
11.根據權利要求10所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，將步驟d得到的溶液過濾後,邊攪拌邊加入-10 _5°C異丙醇，在-10 _5°C條件下攪拌養晶I 3小時；再加入-10 _5°C異丙醇攪拌析晶I 3小時；加入異丙醇時的攪拌速度為120 180轉/分鐘，優選120轉/分鐘；攪拌養晶和攪拌析晶時的攪拌速度為30 90轉/分鐘，優選60轉/分鐘。
12.根據權利要求10所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特徵在於，在步驟e中，所述的洗滌步驟為，將抽濾得到的晶體加入-10 -5°C混合洗液，所述混合溶液體積比為15:4:1的丙酮、乙醇和水,洗滌I 3次。
13.—種如權利要 求1所述的頭孢呋辛賴氨酸的製劑，其特徵在於，所述的製劑為無菌粉針、凍乾粉針、水針。
全文摘要
本發明涉及一頭孢呋辛賴氨酸化合物，其所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98～99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01～2%的去氨甲醯氧基頭孢呋辛，去氨甲醯氧基頭孢呋辛的分子式如式I所示本發明得到的頭孢呋辛賴氨酸的穩定性很強，高於現有技術，雜質含量和聚合物含量均低於現有技術的頭孢呋辛賴氨酸，非常適用於臨床應用。
文檔編號C07C227/18GK103159784SQ20131010483
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月29日 優先權日2013年3月29日
發明者李明傑, 阮朝濱, 馮秀英, 程楚 申請人:山東羅欣藥業股份有限公司