一類含腈基的噻吩並吡啶酯類衍生物、其製備方法和用途的製作方法
2023-08-05 23:51:51
專利名稱：一類含腈基的噻吩並吡啶酯類衍生物、其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其製備方法。
背景技術：
血栓形成可導致急性心肌梗塞、中風、肺栓塞等心、腦、肺循環疾患，威脅著人類的健康和生命，也是外科手術中常見的併發症以及介入性血管成形術後再閉塞的因素。雖然近年來開展的溶栓治療、介入治療甚至手術治療使急性心肌梗死和腦梗死的治療取得了令人矚目的進展，患者搶救成功率大大提高，生活質量也有了明顯的改善，但心腦血管病致殘率畢竟高達30%。因此預防和治療心腦血管病的藥物開發成為近年來關注和研究的熱點。 導致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在這些因素中血小板是血栓形成的必需物質，故抑制血小板的聚集在血栓病的預防和治療中發揮著重要的作用 。二磷酸腺苷(ADP) 是血小板激活、聚集效應放大的重要激動劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。氯吡格雷是目前臨床一線的ADP受體抑制劑類抗血小板藥，它是在對傳統抗血小板藥噻氯吡啶(Ticlopidine)進行一定結構改造的基礎上研製開發的。產品一經推出即憑藉較強的抗栓作用和較小的ADR迅速佔領市場。但是在十餘年的臨床應用實踐中發現了 TTP和溶血尿毒症候群(HUS)等毒副作用。值得關注的是氯吡格雷在產生抗血小板藥理作用的同時還顯現了一定的出血傾向副作用。治療劑量的氯吡格雷達峰時間較長，起效慢，因此給藥劑量不易控制，有可能進一步增加其出血傾向。同時由於氯吡格雷為鹼性極弱的油狀物，需與強酸才能成鹽，純化有一定的困難。其鹽遇溼氣不穩定，又會析出遊離鹼，且由於其強酸性，在製劑方面也受到了一定的限制。而後日本第一三共公司與美國禮來公司在氯吡格雷的基礎上又共同開發了一種 ADP受體抑制劑類抗血小板藥普拉格雷(prasugrel)。大量研究證實與氯吡格雷相比，普拉格雷活性更強，起效更快，病人間對該藥的反應差異更小。其與氯吡格雷的臨床對照試驗結果表明，普拉格雷更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導致的死亡，但導致患者出血更多。鑑於藥品安全問題現已在全球範圍內引起廣泛的重視，類似反應停事件決不能重演，為了維護人類的生命安全和家庭幸福世界各國醫療衛生管理部門早已將藥品的安全性置於有效性和穩定性之上成為藥品衡量的首選標準。因此開發和研製具有較好安全性的藥物也成為醫藥工作者的首要任務。
權利要求
1.具有式I結構的化合物或鹽
2.如權利要求1中所述的通式I化合物或鹽，可選自如下化合物I-I (5-(2-腈基苄基)-4，5，6，7-四氫噻吩並[3,2-c]批啶_2_基)乙酸酯；1-2 (5-(3-腈基苄基)-4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2_c]吡啶-2-基)乙酸酯；1-3 (5-(4-腈基苄基)-4，5，6，7-四氫噻吩並[3,2-c]批啶_2_基)乙酸酯。
3.如權利要求1所述的化合物或鹽，是指化合物與無機酸、有機酸成鹽。
4.如權利要求3所述的通式I化合物或鹽，其中特別優選的是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽， 對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、牛磺酸鹽、 葡萄酸鹽、胺基酸鹽。
5.權利要求1中式I化合物或鹽的製備方法，其特徵在於5，6，7，7a-四氫噻吩並 [3,2-c]吡啶_2 (4H)_酮的鹽酸鹽與腈基取代的溴苄或氯苄在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，-10°C 105°C反應製得關鍵中間體。中間體再與乙酸酐、乙酸、乙醯氯或乙醯溴，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，-30°C 50°C反應製得目標產物I。
6.一種抗血小板聚集的藥物組合物，它包含治療有效量的式I化合物或鹽、及一種或多種藥用賦形劑。
7.權利要求1 4中式I化合物或鹽在用於製備抗血小板聚集藥物方面的應用。
8.如權利要求7所述的應用，在用於製備治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈症候群，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。
全文摘要
本發明屬於抗血小板聚集作用藥物技術領域，提供具有通式I結構的一類含腈基的噻吩並吡啶酯類衍生物及其藥學上可接受的鹽，其中R為腈基。本發明還涉及上述化合物的製備方法，並同時公開了以該化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面的應用。
文檔編號A61K31/4365GK102241690SQ20101017115
公開日2011年11月16日 申請日期2010年5月13日 優先權日2010年5月13日
發明者劉冰妮, 劉登科, 劉穎, 劉鵬, 劉默, 只德廣, 周雲松, 嶽南, 湯立達, 譚初兵, 趙益桂, 陳芙蓉, 黃長江 申請人:天津藥物研究院