用於血液淨化治療的血液置換基礎液的製作方法

2023-07-27 11:19:11

專利名稱：用於血液淨化治療的血液置換基礎液的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種供血液淨化治療使用，特別是連續性血液淨化治療用的血液置換液。
背景技術：
血液淨化治療，特別是連續性血液淨化治療，是當今危重患者主要治療措施之一，與機械通氣和全胃腸外營養治療地位同樣重要。該技術可使多臟器衰竭患者平穩地進行腎臟或非腎臟病的替代治療，在搶救重症急性腎功能衰竭(ARF)、全身炎症反應症候群(SIRS)、多器官功能障礙症候群(MODS)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)和急性壞死性胰腺炎中發揮著越來越重要的作用。該技術主要包括連續性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)；連續性動-靜脈血液透析(CAVHD)及連續性靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)；連續性動-靜脈血液透析濾過(CAVHDF)及連續性靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)；緩慢連續性超濾(SCUF)；連續性高流量透析(CHFD)；高容量血液濾過(HVHF)等模式。其中多種治療模式都需要補充大量置換液。血液置換液所包含的離子和分子種類、濃度以及晶體滲透壓應和血液一致或接近。由於鉀離子有很強的生物活性，而且臨床上患者的血鉀水平往往有較大的差異，因此，針對不同患者進行鉀離子的個體化給藥具有重要的臨床意義。
對於治療時所用的血液置換液，目前醫院長期都採用在使用前臨時將市售的不同容量的瓶裝或袋裝的生理鹽水、注射用水、及所需的多種藥物成分自行混合配製的方式。這種人工臨時配製的方式其存在多方面的缺點、甚至是易導致醫療事故的嚴重問題，例如臨床使用量大，配液人員工作繁重，供求矛盾突出，配製程序複雜、操作步驟多，易因多種原因導致配液不均勻、不準確，反覆的抽吸、棄液、灌液等人為操作及環境因素等極大地增加了汙染的機會，而且手工配製需在用前臨時配置，存放時間一般不能超過24小時，無法長期存儲和運輸等。
為此，在公告號為CN1173709C的中國專利中提出了一種可實現批量生產的密閉包裝式血液透析液及其製備方法和相應的專用包裝袋。其血液透析液中含有鈉、鉀、鈣、鎂等陽離子成分，以及氯、醋酸根、碳酸氫根等陰離子成分。
對於置換液的成分，較為一致的基本原則是，其電解質成分和/或含量應接近人體細胞外液成分，並根據需要調節成分。目前在置換液所用的鹼基成分常為乳酸鹽、醋酸鹽和碳酸鹽，其中的乳酸鹽和醋酸鹽均需經肝臟代謝為碳酸(鹽)，因此對於MODS及敗血症伴乳酸酸中毒或合併肝功能障礙者顯然是不宜用使用乳酸鹽和醋酸鹽成分的。此外，現有的研究還表明，大量輸入醋酸鹽也會引起血流動力學不穩定。
由於目前使用的各種置換液中均無含磷組分，而在臨床進行連續性血液淨化治療過程中對患者的血液電解質分析結果顯示，其血磷濃度在連續性的血液淨化過程中不斷下降直至出現低血磷症狀。基於人體自身對血磷和血鈣相互拮抗平衡的調節機制，在低血磷出現的時候通常會伴隨血鈣的升高，對患者的治療和恢復是極為不利的。為此，臨床上在進行血液淨化治療後通常都需使用果糖二磷酸鈉、磷酸甘油、磷酸葡萄糖等注射液另行補充血磷。由於患者全身的細胞外液在血液淨化治療過程中已幾乎被完全置換，因此需要補磷的量非常大，而且為降低高血鈣出現的問題，還應儘快實現對低血磷的糾偏治療。但這些含磷製劑進入人體後由於均需通過在體內的水解方可產生游離的磷酸類成分，因此對低血磷糾偏治療速度較慢，效果不甚理想。此外，這些藥物尚有其他藥理作用，不可避免會產生或多或少的毒副作用。
除此以外，連續性血液淨化治療時可使患者每天丟失750～1000kcal的熱量，因此必須在體液平衡的同時提供靜脈營養。但目前已有報導的血液置換液的成分都是由各種離子組成的，一般常不含有葡萄糖，即使臨時需配製加入，糖的含量一般也較高，顯然不利於體液中的糖平衡。

發明內容
鑑於此，本發明將提供一種用於血液淨化治療的血液置換基礎液，使其能更好地適應臨床使用需要，並能保證其質量的穩定和無汙染，又便於長期儲存、運輸，以解決在用於血液淨化治療的血液置換液中目前存在的上述問題。
本發明所說的用於血液淨化治療的血液置換基礎液，在含有人體正常生理允許量範圍的鈉、鈣、鎂、氯離子等成分的基礎上，還含有葡萄糖，並可以含有鉀離子成分和能產生游離磷酸類物質的成分，其中以毫摩爾/升計的含量為葡萄糖2-30，鉀離子成分0-7.0，能產生游離磷酸類物質的成分0-5.0，其中所說的能產生游離磷酸類物質的成分，為磷酸(H3PO4)，和/或能在體內產生出磷酸二氫根離子(H2PO4-)、磷酸氫根離子(HPO42-)或磷酸根離子(PO43-)等的成分。
如上述，根據臨床治療情況，本發明上述用於血液淨化治療的血液置換基礎液中一般至少應含有所說的能產生游離磷酸類物質的成分。
在上述用於血液淨化治療的血液置換基礎液，所說的葡萄糖的含量更好範圍是3-15.0毫摩爾/升。含有鉀離子成分時，更好的含量範圍是2.0-5.5毫摩爾/升，並優選使用氯化鉀。含有能產生游離磷酸類物質的成分時，更好的含量範圍是0.8-1.5毫摩爾/升，並優選使用磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉。
如前述，置換液中的電解質成分和/或含量應儘量接近人體細胞外液成分的基本原則是目前較為統一的觀點。表1的數據可以顯示，本發明上述置換液的組成形式是符合這一基本原則的。
表1 生理濃度*和若干置換液的配方濃度對比(mmol/L)

*此處的生理濃度是指人體生理體細胞外液成分中游離電解質濃度。
**為公告號CN1173709C的中國專利血液透析液的配方組成。
***此處的「生理允許濃度」是指與碳酸氫鈉配合使用時形成的最終離子濃度在生理允許濃度範圍內。
在特別情況下，本發明的上述用於血液淨化治療的血液置換基礎液，可以為只含有葡萄糖而不含鉀和能產生游離磷酸根的成分的形式。不含鉀離子形式的血液置換基礎液可有利於在需要時能實現臨床個體化的給藥方式，由醫護人員根據患者治療時的血液電解質分析結果而確定氯化鉀等常用鉀鹽成分的加入量，在使用前加入，以達到特定的調整血鉀水平的目的。含有鉀離子成分的置換基礎液則可以滿足通常情況下的臨床使用需要。本發明血液置換基礎液中含有的與血漿中游離磷酸根的生理濃度保持基本一致的磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉等能產生游離磷酸根的成分，對於保證患者在治療過程中確保患者不出現低血磷症狀，使血磷能始終穩定並維持在正常的生理水平上是極為有益的。血液置換基礎液中含有比體液正常糖含量稍高水平的適當濃度比例葡萄糖，一則有利於維持體液中的糖平衡，二則能補充在治療中丟失的熱量。
上述組成形式的血液淨化治療用血液置換基礎液採用目前已有報導和/或使用的密封方式，例如用醫用PE、PVC等柔軟材料密封容器包裝後，可極大地方便其長期儲存、運輸和臨床使用。
由此可以理解，本發明上述形式用於血液淨化治療的血液置換基礎液，不僅可以實現規範化的批量生產配製，杜絕了臨床手工配製不均勻、不準確和產生汙染的可能，保證了置換基礎液的內在質量，也便於長期的存儲和運輸，而且能更加適應臨床使用的實際需要。
以下通過實施例的具體實施方式
再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的範圍內。
具體實施例方式
實施例1取無水葡萄糖3.825kg，氯化鈉13.200kg，六水合氯化鎂0.324kg，二水合氯化鈣0.469kg，氯化鉀0.700kg，磷酸二氫鈉0.255kg，溶解於適量注射用水後，加入適量活性炭攪拌，經0.45μm鈦棒過濾，加入注射用水至全量2000升，經0.22μm終端濾器過濾後，灌裝於PVC輸液袋中，密封，115攝氏度滅菌30分鐘。
實施例2取無水葡萄糖3.825kg，氯化鈉13.200kg，六水合氯化鎂0.324kg，二水合氯化鈣0.469kg，磷酸二氫鈉0.255kg，溶解於適量注射用水後，加入適量活性炭攪拌，經0.45μm鈦棒過濾，加入注射用水至全量2000升，經0.22μm終端濾器過濾後，灌裝於PVC輸液袋中，密封，115攝氏度滅菌30分鐘。
實施例3取無水葡萄糖3.825kg，氯化鈉13.200kg，六水合氯化鎂0.324kg，二水合氯化鈣0.469kg，溶解於適量注射用水後，加入適量活性炭攪拌，經0.45μm鈦棒過濾，加入注射用水至全量2000升，經0.22μm終端濾器過濾後，灌裝於PVC輸液袋中，密封，115攝氏度滅菌30分鐘。
實施例4取無水葡萄糖3.825kg，氯化鈉13.200kg，六水合氯化鎂0.324kg，二水合氯化鈣0.469kg，氯化鉀0.700kg，溶解於適量注射用水後，加入適量活性炭攪拌，經0.45μm鈦棒過濾，加入注射用水至全量2000升，經0.22μm終端濾器過濾後，灌裝於PVC輸液袋中，密封，115攝氏度滅菌30分鐘。
臨床即使用時，上述各例的血液置換液可採用目前常用方式，配合碳酸鹽溶液，通過血液淨化機對患者進行血液淨化治療。其中實施例2和實施例3組成形式的血液置換液，在用於血液淨化治療時，可根據患者實際情況，加入不同濃度的鉀鹽調整血鉀濃度，實現個體化治療。
權利要求
1.用於血液淨化治療的血液置換基礎液，含有人體正常生理允許量範圍的鈉、鈣、鎂、氯離子，其特徵在於還含有葡萄糖，以及鉀離子成分和能產生游離磷酸類物質的成分，其中以毫摩爾/升計的含量為葡萄糖2-30，鉀離子成分0-7.0，能產生游離磷酸類物質的成分0-5.0。
2.如權利要求1所述的用於血液淨化治療的血液置換基礎液，其特徵是至少含有所說的能產生游離磷酸類物質的成分。
3.如權利要求1所述的用於血液淨化治療的血液置換基礎液，其特徵是所說的葡萄糖的含量為3-15.0毫摩爾/升。
4.如權利要求1所述的用於血液淨化治療的血液置換基礎液，其特徵是所說的鉀離子成分的含量為2.0-5.5毫摩爾/升。
5.如權利要求1所述的用於血液淨化治療的血液置換基礎液，其特徵是所說的能產生游離磷酸類物質的成分含量為0.8-1.5毫摩爾/升。
6.如權利要求1至5之一所述的用於血液淨化治療的血液置換基礎液，其特徵是所說的鉀離子成分優選為氯化鉀。
7.如權利要求1至5之一所述的用於血液淨化治療的血液置換基礎液，其特徵是所說的能產生游離磷酸類物質的成分優選磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉。
全文摘要
用於血液淨化治療的血液置換基礎液，含有人體正常生理允許量範圍的鈉、鈣、鎂、氯離子，並還含有葡萄糖，以及鉀離子成分和能產生游離磷酸類物質的成分，其中葡萄糖2－30，鉀離子成分0－7.0，能產生游離磷酸類物質的成分0－5.0(mmol/L)。其能有利於實現臨床使用時個體化給藥調整血鉀水平的目的，也有利於保證患者在治療過程中血磷穩定在正常水平，解決了目前在治療後需專門性補磷及其所帶來的問題。含有適當濃度的葡萄糖，有利於糖平衡，也能提供治療中丟失的熱量。規範化的批量生產配製不僅更加適應臨床使用需要，而且杜絕了臨床手工配製不均勻、不準確和產生汙染的可能，保證了置換基礎液的內在質量，也便於長期的存儲和運輸。
文檔編號A61P7/00GK1857311SQ200610020548
公開日2006年11月8日 申請日期2006年3月23日 優先權日2006年3月23日
發明者唐萬欣, 付平, 文豔秋, 劉先蓉, 陶冶, 楊炯, 王原 申請人:成都青山利康藥業有限公司, 四川大學華西醫院