一種新的奧扎格雷鈉製劑及其製備方法
2023-08-02 01:49:16 1
專利名稱：：一種新的奧扎格雷鈉製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及藥用注射劑及其生產方法，具體的說，涉及一種奧扎格雷鈉製劑及其製備方法。
背景技術：
：隨著生活節奏的加快，工作壓力的加大，心腦疾病已成為威脅人類健康的第一號殺手；尤以急性心、腦血管栓塞其危害性大，如患者得不到及時的治療，後果很嚴重，甚至危及病人的生命安全。奧扎格雷為血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑，抑制(TXA2)的合成；促進PGI2產生，對抗血小板聚集，阻滯血栓形成，擴張血管，改善微循環，對改善腦、心、腎等臟器的供血有良好的作用。與其它治療TIAs的常規藥物相比，奧扎格雷鈉作為新型的強力血栓素合成酶抑制劑具有以下特點(l)作用迅速；(2)療效準確；(3)安全可靠。另有文獻報導，將奧扎格雷用於治療不穩定型心絞痛。由於不穩定型心絞痛的主要發病原因是由於在冠狀動脈中形成了血栓，使得在冠狀動脈中血流量急劇減少，而引起穩定型心絞痛，所以，抗血小板聚集則成為治療的關鍵。奧扎格雷作為血栓素A2(TXA2)合成酶抑制劑則可從根本上解決上述問題。熱原(Pyrogen)又稱內毒素(Endotoxin)，產生於革藍氏陰性(Gram-nagative)細菌的細胞外璧，亦即細菌屍體的碎片。它是一種脂多糖物質(Lipopoly-saccharide)，簡稱LPS，其相對分子質量從幾千到幾十萬不等，熱原對人體的危害是相當大的，熱原汙染是製劑生產廠普遍存在的問題。在注射劑產品質量控制中，熱原是生產過程中一項重要的質量控制指標。含有熱原的注射液注入人體半小時左右，就會出現人體發冷、寒戰、體溫升高、出汗、心律失常、全身疼痛、噁心嘔吐等不良反應，有時體溫可升至42t:，往往使患者在危難中發生難以忍受的高熱而加重病情，嚴重者出現昏迷、虛脫、甚至造成生命威脅。因此，在注射劑生產時必須採取適當措施，徹底除去藥液中的熱原，保證產品質量。製劑中去除熱原一般是利用活性碳反覆吸附，該方法勞動強度大、損耗大、得率低。超濾去除熱原的原理是使用小於熱原分子量的超濾膜攔截熱原，具有勞動強度小、產品得率高、產品質量好的優點。
發明內容本發明提供一種新的奧扎格雷鈉製劑及其製備方法，包括以下步驟，(1)將處方量的奧扎格雷鈉原料與氫氧化鈉加入適量注射用水中，充分溶解；(2)超濾除熱原；(3)調節PH;(4)除菌過濾灌裝；(5)凍幹加塞。上述方法中，步驟(2)所述的超濾除熱原是採用8000道爾頓的超濾膜完成。上述方法中，步驟(3)所述調節ra採用1%Na0H調節。上述方法中，步驟(3)所述的調節PH，是將溶液ra調至8.0-9.5。上述方法中，步驟(4)所述的除菌過濾優選地是在百級潔淨區區域進行。另外，本發明提供了一種新的除熱原的方法，即超濾除熱原法，超濾去除熱原的原理是使用小於熱原分子量的超濾膜攔截熱原。傳統的除熱原方法為活性炭吸附法，活性炭吸附為非特異性吸附，在除熱原、脫色過程中，對主藥也會產生一定量的吸附，造成主藥含量下降，影響產品質量，而且主藥含量下降與活性炭用量有關。在本發明中採用的是8000道爾頓的超濾膜，具有除熱原效率高，主藥吸附少，藥品澄清度高，不溶性微粒少等優點。具體實施例方式以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。實施例1活性炭與超濾法對主藥的吸附試驗按照處方配置溶液，分別加入活性炭，攪拌20min後過濾，測定吸附後藥量，結果如表1。表1tableseeoriginaldocumentpage4結果可見，活性炭量在溶液量的不同範圍內，對奧扎格雷鈉均有吸附。按照處方配置溶液，超濾法後測定吸附後藥量，結果如表2。表2tableseeoriginaldocumentpage4實施例2活性炭法與超濾法除內毒素實驗結果取40mg/ml溶液兩份，分別加入細菌內毒素指示劑，使溶液中細菌內毒素含量為125EU/ml，第一份溶液用活性炭吸附20min，過濾除炭，取過濾後溶液(樣品1)檢測；第二份溶液用8000道爾頓的濾膜超濾，取膜下液(樣品2)檢測。如表3。表3tableseeoriginaldocumentpage5上述結果證明，樣品2檢測結果為陰性，由於鱟試劑靈敏度為0.25EU/ml，樣品稀釋50倍後檢測細菌內毒素為陰性，表明樣品2的細菌內毒素含量至少小於12.5EU/ml，比超濾前降低了大於io倍的含量。而樣品1檢測細菌內毒素為陽性，表明樣品1的細菌內毒素含量大於12.5EU/ml，進一步稀釋樣品1檢測細菌內毒素，結果見表4:表4樣品1細菌內毒素檢查結果tableseeoriginaldocumentpage5從表4可以看出，活性炭吸附除熱原的效果非常有限，經過吸附細菌內毒素含量降低不到2倍，效果遠遠小於超濾除熱原。權利要求一種新的奧扎格雷鈉製劑及其製備方法，其包括以下步驟(1)將處方量的奧扎格雷鈉原料與氫氧化鈉加入適量注射用水中，充分溶解；(2)超濾除熱原；(3)調節PH；(4)除菌過濾灌裝；(5)凍幹加塞。2.如權利要求l所述的步驟，其特徵在於步驟(2)所述的超濾除熱原是採用8000道爾頓的超濾膜完成。3.如權利要求1所述的步驟，其特徵在於步驟(3)所述調節ra採用1%NaOH調節。4.如權利要求i所述的步驟，其特徵在於步驟(3)所述的調節ra，是將溶液ra調至8.0-9.5。5.如權利要求l所述的步驟，其特徵在於步驟(4)所述的除菌過濾優選地是在百級潔淨區區域進行6.根據權利要求1-5中的任一項所述的方法生產出的奧扎格雷鈉製劑。全文摘要本發明涉及一種新的奧扎格雷鈉製劑及其製備方法，該方法主要包括以下步驟(1)將處方量的奧扎格雷鈉原料與氫氧化鈉加入適量注射用水中，充分溶解；(2)超濾除熱原；(3)調節pH；(4)除菌過濾灌裝；(5)凍幹加塞。本方法採用超濾除熱原，與傳統的活性炭除熱原方法相比，具有熱原去除率高，選擇性強，不溶性微粒少等優點，產品安全性大大提高，質量更加可靠。文檔編號A61P7/02GK101756911SQ20081024077公開日2010年6月30日申請日期2008年12月25日優先權日2008年12月25日發明者吉春,許曉申請人:北京凱因科技股份有限公司