一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法

2023-07-18 06:17:21 1

專利名稱：一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法
一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥製造技術領域，具體地說，是一種製備抗血栓藥物阿匹沙班 (Apixaban，BMS-562247)的新方法，即製備1_(4_甲氧基苯基)_7_氧代_6-[4-(2_氧 代-I-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑並[3，4-c]吡啶-3-甲醯胺的新方法。
背景技術：
阿匹沙班(Apixaban，BMS-562247)，化學名1_(4_甲氧基苯基)_7_氧 代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氫-IH-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯 胺，美國化學文摘登記號CAS :503612-47-3，具有式I的結構
權利要求
一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於，以對硝基苯胺為原料在鹼性條件下與5 氯戊醯氯經過醯胺化 環合兩步一鍋煮反應得到化合物Ⅴ，Ⅴ以五氯化磷進行α 活潑氫的二氯化，繼而與過量嗎啉進行縮合 消除反應得到化合物Ⅵ；Ⅵ被硫化鈉還原為化合物Ⅶ，Ⅶ與5 氯戊醯氯進行醯胺化 環合兩步一鍋煮反應製得關鍵中間體Ⅲ，Ⅲ與另一中間體Ⅳ通過一個[3+2]環合 消除反應得到Ⅱ；最後，Ⅱ胺解得到Ⅰ，其具體步驟為(1)原料對硝基苯胺與5 氯戊醯氯通過醯胺化 環合兩步一鍋煮反應製備Ⅴ依次將對硝基苯胺、叔胺有機鹼加入到無水有機溶劑中，保持在冷卻狀況下往反應混合液中緩慢滴加5 氯戊醯氯與無水溶劑的混合溶液，滴畢反應液緩慢升溫至室溫攪拌反應，直至對硝基苯胺斑點消失；繼續在反應液中加入環合縮合劑，在室溫下攪拌反應直至中間態斑點消失；旋蒸除去溶劑，萃取、重結晶最終得黃色粉末狀晶體Ⅴ；(2)化合物Ⅴ溶解於氯仿類有機溶劑中，以五氯化磷為氯化劑發生α 活潑氫的二氯化反應，所得中間態產物無需精製直接在嗎啉溶液中發生縮合 消除反應得到化合物Ⅵ將化合物Ⅴ溶解於氯仿類有機溶劑中，緩慢加入五氯化磷，加畢升溫至回流反應，直至Ⅴ的斑點消失；反應液倒入冰 水中淬滅反應，分出有機層，旋蒸除去溶劑得到氯代中間態深黃色粉末狀產物；將此深黃色粉末狀固體溶解於嗎啉溶液中，回流反應直至中間態斑點消失；反應液冷卻後減壓旋蒸回收嗎啉得固體殘渣，固體殘渣進行精製處理得黃色固體產物Ⅵ；(3)化合物Ⅵ以硫化鈉還原為化合物Ⅶ將化合物Ⅵ溶解於與水混溶的有機溶劑中，滴加硫化鈉水溶液，升溫反應直至原料斑點消失；旋蒸除去溶劑，萃取、分離得淡黃色固體Ⅶ；(4)化合物Ⅶ與5 氯戊醯氯通過醯胺化 環合兩步一鍋煮反應得到化合物式Ⅲ依次將化合物Ⅶ、叔胺有機鹼加入到無水有機溶劑中，保持在冷卻狀況下往反應混合液中緩慢滴加5 氯戊醯氯與無水溶劑的混合溶液，滴畢反應液升溫進行反應，直至Ⅶ的斑點消失；繼續在反應液中加入環合縮合劑，升溫反應直至中間態斑點消失；旋蒸除去溶劑，加水析出固體，分離得白色固體Ⅲ；(5)化合物Ⅲ與化合物Ⅳ溶解於有機溶劑中，通過環合反應得到[3+2]環狀結構中間體，該中間體進一步在酸的作用下脫去嗎啉得到化合物Ⅱ；將Ⅲ和Ⅳ加入到有機溶劑中，加入叔胺有機鹼和催化劑金屬碘化物，攪拌、升溫回流反應直到原料斑點消失；冷卻後緩慢滴加過量的酸，加畢室溫反應直到中間態斑點完全轉化為產物斑點；分出有機層，經萃取、濃縮、重結晶後處理過程，得淡黃色粉末狀固體Ⅱ；(6)化合物Ⅱ在氨水的醇溶液中進行氨解製得目標產物Ⅰ將Ⅱ溶於氨水的醇溶液中，在不鏽鋼壓力釜中加熱反應直至徹底氨解轉化為Ⅰ。FSA00000263666300011.tif,FSA00000263666300012.tif,FSA00000263666300021.tif,FSA00000263666300022.tif,FSA00000263666300023.tif,FSA00000263666300031.tif
2.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於，在所述的 步驟(1)中，所述的醯胺化反應階段中，對硝基苯胺、叔胺有機鹼與5-氯戊醯氯的摩爾比為 1. 0 1. 0 1. 0 1. 0 3. 0 2. 0 ；所述的環合反應階段中，環合縮合劑是鹼性更強的金屬有機鹼或無機鹼試劑，對硝基 苯胺與環合縮合劑的摩爾比為1.0 1.0 1.0 6.0。
3.如權利要求2所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於， 所述的醯胺化反應階段中，對硝基苯胺、叔胺有機鹼與5-氯戊醯氯的摩爾比為
4.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於，在所述的 步驟⑵中，
5.如權利要求4所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於， 所述的化合物V與五氯化磷的摩爾比為1.0 2. 5 1.0 3.5。
6.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於，在所述的 步驟(3)中，還原溫度30 80°C，反應時間為1 8小時； 化合物VI與硫化鈉的摩爾比為1.0 1.0 1.0 5.0。3
7.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於，在所述的 步驟⑷中，所述的醯胺化反應階段中，通、叔胺有機鹼與5-氯戊醯氯的摩爾比為 1.0 1.0 1. 0 1. 0 4.0 2.0 ；醯胺化溫度為_5 60°C，反應時間為0. 5 6小 時；所述的環合反應階段中，環合縮合劑是鹼性更強的金屬有機鹼或無機鹼試劑； 所述的ΥΠ與環合縮合劑的摩爾比為1.0 1.0 1.0 6. 0，環合反應溫度為0 80°C，反應時間為4 12小時。
8.如權利要求7所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於， 所述的醯胺化反應階段中，通、叔胺有機鹼與5-氯戊醯氯的摩爾比為1. 0 2. 5 1. 2 1. 0 3. 5 1. 8 ；所述的環合反應階段中，VD與環合縮合劑的摩爾比為1.0 2.0 1.0 4.0。
9.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於，在所述的 步驟(5)中，所述的環合反應階段中，III IV 叔胺有機鹼金屬碘化物的摩爾比為 1. 0 1. 0 1. 0 0. 01 1. 0 1. 4 5. 0 0. 3 ；環合反應回流 3 10 小時得到[3+2] 環狀結構中間體；在脫除嗎啉的反應階段中，反應溫度為0 60°C，反應時間為0. 5 6小時。
10.如權利要求1所述的一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，其特徵在於，在所述的 步驟(6)中，所述的反應物II與NH3的摩爾比為1.0 1.0 1.0 10，反應溫度為25 100°C， 反應時間為1 10小時。
全文摘要
本發明涉及一種抗血栓藥物阿匹沙班的製備方法，以廉價的對硝基苯胺為原料在鹼性條件下與通用試劑5-氯戊醯氯經過醯胺化-環合兩步一鍋煮反應得到化合物Ⅴ，Ⅴ以五氯化磷進行α-活潑氫的二氯化，繼而與過量嗎啉進行縮合-消除反應得到化合物Ⅵ；Ⅵ被硫化鈉還原為化合物Ⅶ，Ⅶ與5氯戊醯氯進行醯胺化-環合兩步一鍋煮反應製得關鍵中間體Ⅲ，Ⅲ與另一中間體Ⅳ通過一個[3+2]環合-消除反應得到Ⅱ；最後，Ⅱ胺解得到Ⅰ。本發明的優點工藝設計合理，不使用昂貴試劑，反應收率較高，原料成本較低，操作簡便，無苛刻的反應條件，易於規模化生產。
文檔編號C07D471/04GK101967145SQ201010277358
公開日2011年2月9日 申請日期2010年9月9日 優先權日2010年9月9日
發明者冀亞飛, 劉倩, 劉愛霞, 江健安, 王毅, 王超, 禹豔坤 申請人:華東理工大學;山東豪源實業集團有限公司