一種生物法製備孟魯斯特中間體的方法

2023-07-18 20:09:16 2

一種生物法製備孟魯斯特中間體的方法
【專利摘要】本發明涉及一種生物法製備孟魯斯特中間體的方法，化合物1在酮還原酶、助溶劑、輔酶和輔酶循環系統的作用下發生還原反應生成所述的孟魯斯特中間體，助溶劑由體積比為2～4∶1的異丙醇和甲苯組成，輔酶循環系統由葡萄糖和葡萄糖脫氫酶組成，還原反應在pH為7～8.5的緩衝溶液中進行，反應溫度為25～40℃。本發明方法通過對助溶劑、輔酶循環系統、反應條件的改進，實現了更高的反應效率和更加綠色、環保的生物轉化過程，解決了化學法生產孟魯斯特中間體中的效率低和汙染問題；解決了生物法生產孟魯斯特中間體中危險和反應控制困難等問題。
【專利說明】一種生物法製備孟魯斯特中間體的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於生物製藥和生物化工【技術領域】，具體地涉及一種生物法製備孟魯斯特中間體的方法。
【背景技術】
[0002]孟魯斯特(Montelukast，CAS號158966-92-8)是美國默克公司研究開發的一種選擇性白三烯受體拮抗劑(LTRA),商品名順爾寧(英文商品名Singulair),其結構式如化合物2所示。孟魯斯特適用於15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘症狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發的支氣管收縮，也適用於減輕過敏性鼻炎引起的症狀。
[0003]哮喘是世界範圍內的常見病，被WHO列為四大頑疾之一，由於環境汙染而變得日趨嚴重。由於孟魯斯特是目前唯一一種每日服一次的LTRA藥物，應用範圍較廣，服用方便，目前已經得到臨床醫師的廣泛認同及臨床應用。1998年該藥獲批上市後，2004年銷售額達到24億美元，具有重要的市場價值。
[0004]
【權利要求】
1.一種生物法製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:化合物I在酮還原酶、助溶劑、輔酶和輔酶循環系統的作用下發生還原反應生成所述的孟魯斯特中間體，所述的助溶劑由體積比為2~4:1的異丙醇和甲苯組成，所述的輔酶循環系統由葡萄糖和葡萄糖脫氫酶組成，所述的還原反應在pH為7~8.5的緩衝溶液中進行，反應溫度為25~40°C， 所述的化合物I的結構式為:


2.根據權利要求1所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:所述的酮還原酶的商品名為EW133。
3.根據權利要求1所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:在起始狀態的反應體系中，所述的異丙醇與所述的化合物I的質量比為2~3:1。
4.根據權利要求1所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:所述的輔酶為NAD或應DP。
5.根據權利要 求1所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:在起始狀態的反應體系中，所述的輔酶與所述的化合物I的質量比為0.0015~0.06:1。
6.根據權利要求1所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:在起始狀態的反應體系中，所述的葡萄糖與化合物I的質量比為0.9~1.1:1。
7.根據權利要求1所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:在起始狀態的反應體系中，所述的化合物I的濃度為5~120mg/mL，所述的化合物1、所述的酮還原酶、葡萄糖脫氫酶的質量比為1:0.02~0.5:0.02~0.5。
8.根據權利要求1所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:所述的緩衝溶液為0.09~0.5mol/l、pH為7.5~8.5的三乙醇胺-鹽酸緩衝溶液。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的製備孟魯斯特中間體的方法，其特徵在於:其具體步驟如下:將所述的化合物1、所述的甲苯、所述的異丙醇、所述的葡萄糖加入反應器中，攪拌均勻；將所述的酮還原酶、所述的葡萄糖脫氫酶、所述的輔酶溶解在所述的緩衝溶液中形成混合溶液，將所述的混合溶液加入到所述的反應器中攪拌反應，6~24小時後，加入乙酸乙酯繼續攪拌萃取，合併有機相，乾燥、過濾、濃縮後即得所述的孟魯斯特中間體。
【文檔編號】C12P17/12GK103710405SQ201310749836
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月31日 優先權日:2013年12月31日
【發明者】樂庸堂, 鞠鑫 申請人:蘇州漢酶生物技術有限公司