含三萜的成油凝膠劑、含三萜的油凝膠和製備含三萜的油凝膠的方法

2023-07-11 00:52:11 4

專利名稱：含三萜的成油凝膠劑、含三萜的油凝膠和製備含三萜的油凝膠的方法
技術領域：
本發明涉及成油凝膠劑、具有該成凝膠劑的油凝膠和製備油凝膠的方法。
凝膠是由液相和固相構成的精細分散的體系，其中固相形成相連的三維支架，並且液相與固相這兩相完全互相滲透。基本上將凝膠分成親水性凝膠和疏水性凝膠。疏水性凝膠也稱為油凝膠。油凝膠基於非極性液體(Flüssigkeit)例如油、蠟或石蠟(Paraffin)，在其中加入了用於獲得所希望的物理特性的成凝膠劑。
根據其組成，這樣的油凝膠可以用於各種不同的目的。
特別是在藥物領域中，油凝膠可用於局部應用。在藥物油凝膠中，除了藥物活性物質之外，在凝膠中還存在成凝膠劑。一種通常用於藥物油凝膠的成凝膠劑是高度分散的二氧化矽，其可以以商品名Aerosil而獲得。油凝膠具有顯著的觸變性，即其在機械作用下液化並隨後再次固化。其他凝膠，例如含有果膠作為成凝膠劑的凝膠，在酸作用下交聯，還有另外一些凝膠根據溫度發生膠凝作用，例如明膠。
油凝膠還可用於工程技術領域。對此可提及的例子是非極性的塗覆劑(Auftragsmittel)(不流掛的塗料(tropffreie Farben))。對於此用途，也可以將高度分散的二氧化矽用作成凝膠劑。這種礦物性成凝膠劑對於工程技術應用來說具有缺點，即在對用這樣的油凝膠處理過的產品進行熱運用時，所述成凝膠劑不能無灰分地燃燒。
本發明的任務是提供本身是藥物學上活性的並能無灰分地燃燒的成油凝膠劑，具有這樣的成凝膠劑的油凝膠，和製備具有這樣的成凝膠劑的油凝膠的方法。
該任務通過具有權利要求1的特徵的成油凝膠劑、具有權利要求11的特徵的油凝膠和具有權利要求17的特徵的方法而得以完成。
根據本發明，所述成油凝膠劑具有至少一種高度分散的三萜。
三萜，例如樺木腦、羽扇醇、樺木酸、齊墩果酸和類似的化合物，是正在發展中的原料，其存在於例如樺樹皮中。在此，樺木腦、樺木酸、羽扇醇和齊墩果酸是五環三萜，前三個具有羽扇烷骨架，最後一個具有齊墩果烷骨架。羽扇烷基團的特有的特徵是在五環系統內的具有5個碳原子的環，其在位置C-19處具有α-異戊烯基基團。
從植物組成部分中獲得三萜的方法，特別是從樺樹皮中獲得樺木腦的方法，例如描述在WO 2001/72315 A1或WO 2004/016336 A1中。
三萜特別是樺木腦的藥理學特性使得本發明的含三萜的成油凝膠劑用於製備美容和藥物用油凝膠是特別引人注目的。
早在1899年就已經證實了樺木腦的防腐特性，因此其用於傷口繃帶和膏藥的消毒(Wheeler，J.，(1899)，Pharm.J.，Die Darstellungdes Betulin durch Sublimation，494，Ref.Chem.Centr.1900 I，S.353)。
此外，對於樺木腦和樺木腦衍生物，還檢測到抑制炎症的、類似可的松的作用，同樣在體外使用不同的腫瘤細胞系時檢測到抑制細胞作用(Carmen Recio，M.，等人，(1995)，Investigations on thesteroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids fromDiospyros leucomelas，Planta Med.61，S.9-12；Yasukawa，K.，等人，(1991)，Sterol and triterpene derivates from plants，Oncogene 48，S.72-76)。
樺木腦對於單純皰疹病毒的抗病毒作用描述於US 5,750,578中。US 2002/0119935 A1描述了在細菌感染時三萜的作用，和US2002/0128210 A1描述了在真菌感染時三萜的作用。
在成油凝膠劑中至少一種三萜的平均粒度優選小於50μm。特別優選地，平均粒度小於10μm或者甚至小於100nm，以便獲得優異的成凝膠特性。在本文中，如果粒度為100nm至10μm，那麼稱之為具有精細分散度，和如果粒度為1nm至100nm，那麼稱之為具有膠體分散度。
在成油凝膠劑中至少一種三萜的二次附聚體的含量優選小於20重量％。理想地，存在均勻的粒度分布，因而單個粒度的頻數(Hufigkeit)具有正態分布。因為二次附聚體的存在可能會對粉末的成凝膠特性產生不利的影響，如文章Knop，Reimann「KolloidaleKieselsuren als Gelbildner」，GO-VI-Verlag，2001所推測的。
對於作為成油凝膠劑的至少一種高度分散的三萜的特性產生影響，還可以包括三萜的比表面積，其中試驗表明，隨著比表面積的增加，成凝膠特性得到改善。在一種布置中，至少一種三萜的比表面積為1m2/g至500m2/g，優選為10m2/g至100m2/g，和特別優選為20m2/g至50m2/g。
除了三萜例如樺木腦、樺木酸、羽扇醇或別樺木腦之外，以含三萜的微細化粉末形式存在的成油凝膠劑還可以包含一定含量的其他物質，例如在能夠從中提取出三萜的含三萜的植物組成部分如樺樹皮中同樣也以某一含量天然存在的物質。在本發明的成油凝膠劑中三萜的含量優選大於80重量％，特別優選大於90重量％，基於成油凝膠劑的重量。有利地，基於三萜含量的樺木腦含量在此大於80重量％。
本發明的含三萜的成油凝膠劑還可用於工程技術用途，例如用在非極性塗覆劑中。它對於這種類型的用途來說具有優點，即其與礦物性成凝膠劑不同，它在進行熱運用時能夠無灰分地燃燒。
本發明的油凝膠含有-非極性液體，其含量基於凝膠總重量為80重量％至99重量％，和-作為成凝膠劑的前述含三萜的成油凝膠劑，其含量基於凝膠總重量為1重量％至20重量％，優選3重量％至15重量％，特別優選6重量％至12重量％。
以油凝膠形式存在的這種半固體製劑的優點在於配方的簡單化，其中三萜同時作為藥物活性物質和成凝膠劑起作用，從而可以放棄附加的成凝膠劑。因此，所述油凝膠特別適合於具有過敏風險的皮膚。
因此，通過使用所述含三萜的、高度分散的(優選精細分散的或膠體分散的)粉末作為具有在所述濃度範圍內的三萜含量並且具有指定的平均粒度的成油凝膠劑，能夠製備一種凝膠，其除了藥物學上活性的、以粉末形式存在的至少一種三萜和非極性液體之外必須不含有其他成分。三萜在非極性液體中具有小於0.5％的溶解度，從而三萜在該凝膠中主要以不溶的固體顆粒形式存在。
但是，不言而喻，也存在這樣的可能性，即除了在成凝膠劑中存在的三萜之外，還向油凝膠添加了其他藥物學活性物質。
具有含三萜的成油凝膠劑的油凝膠的優點根據應用領域是多種多樣的。
因此，對於美容-藥物領域，提供了一種新的半固體製劑，與含水的製劑不同，其在乾燥的皮膚的情況下和在嘴唇上可以特別良好地使用。本發明油凝膠的局部應用在具有過敏風險的人中是特別有利的，因為不需要其他的成凝膠劑。另一方面，還使得可以使用沒有添加劑的油凝膠作為藥物學基質，在其中可以特別容易地混合入其他親脂性活性物質或助劑，以及用水還可以特別容易地混合入親水性活性物質或助劑。
對於工程技術領域，提供了一種觸變的組合物，其具有非礦物性的、從而可無灰分地燃燒的成油凝膠劑。一種應用範圍例如是非極性的塗覆劑(不流掛的塗料)，其具有由於本發明的成油凝膠劑而得到提高的觸變性。所述成凝膠劑同時具有了對於三萜來說已知的防腐特性和對於三萜來說已知的光保護作用。
在該油凝膠中，非極性液體的含量優選為88重量％至94重量％，和含三萜的粉末的含量優選為6重量％至12重量％。
對於該油凝膠，任意的非極性液體適合作為所述非極性液體，例如植物、動物或合成的油，蠟和石蠟。非極性液體例如為植物油，例如向日葵油、橄欖油、鱷梨油、杏仁油或這些油的混合物。
本發明的油凝膠具有非常小程度地依賴溫度的粘度，但是具有突出的觸變性能，由此可以簡單地貯存和使用凝膠。
如果其在待增稠的液體中以低於膠凝極限值進行使用，也就是低於為了從液體和三萜形成油凝膠所需的濃度，那麼以高度分散的(優選精細分散或膠體分散的)三萜粉末形式存在的成油凝膠劑還可以用作增稠劑。
因此，可能將高度分散的三萜以這樣的濃度加入非極性液體中，所述濃度低於膠凝極限值，也就是低於對於凝膠形成所需的濃度。結果是得到一種油凝膠，也就是一種粘稠的製劑，其中高度分散的(優選精細分散或膠體分散的)三萜用作增稠劑。
下文中，將藉助於實施例並參考所附附圖
來解釋本發明。
附圖在上部區域中以柱狀圖的形式顯示了本發明的高度分散的成油凝膠劑樣品的均勻粒度分布。作為該曲線的基礎的測量值以表的形式描述在附圖的下部區域中。在此，表的右邊部分中的頻數分布的值各自涉及兩個粒度之間的間隙，所述兩個粒度在表的左邊部分中於所屬的頻數值之上和之下給出。因此，例如可從表中看出，在所研究的樣品中大小為0.209μm至0.240μm的顆粒的含量為0.14％。
樣品的粒度為0.2μm至60.2μm，大小分布的最大值為2.5μm至5μm。
所研究的樣品的粒度分布幾乎是均勻的，即分布的頻數對於小於最大值(大約在3.5μm處)的直徑來說是不斷增加的，而對於大於最大值的直徑來說是不斷減小的。只是對於大小為大約34μm至45μm的顆粒來說，頻數又再次有一定程度的增加。這一增加應當歸因於二次附聚體，也就是顆粒的積聚物，其在真正的結晶過程之後才形成，或者其通過兩個或更多個首先各自獨立地結晶的晶體的一起生長而出現。
根據氣相色譜法分析，該粉末含有85重量％的樺木腦、5重量％的樺木酸、3重量％的齊墩果酸、0.7重量％的羽扇醇和6.3重量％的其餘三萜衍生物。
通過使用這些高度分散的粉末作為成凝膠劑來製備油凝膠，方法是將含量基於油凝膠總重量為9重量％的該粉末與向日葵油混合。結果是得到穩定的半固體凝膠，其具有十分顯著的觸變性。
這種如此產生的油凝膠適於在人類和動物中治療各種各樣的皮膚疾病。對此的實例為，人類中的光化性角化病和基底細胞癌，和哺乳動物中的乳房炎。
該用作成油凝膠劑的、含有至少一種三萜的粉末可以藉助於任何常規的提取方法從植物組成部分中獲得。如果通過這樣的提取方法獲得的粉末不具有對於成凝膠特性所必需的可分散性、平均粒度和均勻的粒度分布，那麼可以將該粉末經歷多種不同的方法以獲得所希望的粒度、均勻度和可分散性。對此，本領域技術人員已知多種方法，其中的一些將在下文中作簡短的說明。
當粉末中的粒度過大時，撞擊或重力方法適合於將顆粒變小。
此外，還可以將該粉末溶解在合適的溶劑例如四氫呋喃中，然後重新進行結晶。該結晶過程例如可以通過飽和的溶劑的噴霧乾燥和冷卻來進行。在此，粒度可以通過結晶條件來調節。在噴霧乾燥的情況下，結晶條件取決於例如通過其而噴射出三萜-溶劑混合物的噴嘴的直徑，以及混合物所噴射入的腔室中的溫度和壓力。在通過冷卻飽和溶液進行結晶的情況下，結晶條件取決於在冷卻期間的時間溫度梯度，以及溶液中的三萜濃度。
已經表明，通過下列方法可以獲得具有大比表面積的特別小的三萜顆粒，即向飽和的三萜-溶劑混合物中攙混入冷的溶劑。攙混入冷的溶劑導致溶液冷卻下來，由此三萜結晶出來。同時，所加入的冷的溶劑還降低了溶劑中的三萜濃度，結果是較早出現了小晶體，這對於成凝膠特性來說是有利的。
最後，還可能將存在的粉末進行分級，以便獲得具有所希望的大小分布的粉末。
權利要求
1.成油凝膠劑，其特徵在於，其含有至少一種高度分散的三萜。
2.根據權利要求1的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜的平均粒度小於50μm。
3.根據權利要求2的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜的平均粒度小於10μm。
4.根據前述權利要求中任一項的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜的二次附聚體的含量小於20重量％。
5.根據權利要求4的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜具有均勻的粒度分布。
6.根據前述權利要求中任一項的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜的比表面積為1m2/g至500m2/g。
7.根據權利要求6的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜的比表面積為10m2/g至100m2/g。
8.根據權刷要求7的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜的比表面積為20m2/g至50m2/g。
9.根據前述權利要求中任一項的成油凝膠劑，其中所述至少一種高度分散的三萜的含量大於80重量％。
10.根據權利要求9的成油凝膠劑，其中所述至少一種高度分散的三萜的含量大於90重量％。
11.根據前述權利要求中任一項的成油凝膠劑，其中所述至少一種三萜中的樺木腦含量大於80重量％。
12.油凝膠，其含有下列組分-非極性液體，其含量基於凝膠總重量為80重量％至99重量％，-根據前述權利要求中任一項的成油凝膠劑，其含量基於凝膠總重量為1重量％至20重量％。
13.根據權利要求12的油凝膠，其中成油凝膠劑的含量為3重量％至15重量％。
14.根據權利要求13的油凝膠，其中非極性液體的含量為88重量％至94重量％，和成油凝膠劑的含量為6重量％至12重量％。
15.根據權利要求12-14中任一項的油凝膠，其中非極性液體是植物油、動物油、礦物油或合成油。
16.根據權利要求15的油凝膠，其中所述油是下列植物油中的一種或下列植物油的混合物向日葵油、橄欖油、鱷梨油、杏仁油。
17.根據權利要求12-14中任一項的油凝膠，其中非極性液體是蠟或石蠟。
18.製備油凝膠的方法，所述油凝膠包含下列組分的混合物-非極性液體，其含量基於凝膠總重量為80重量％至99重量％，-作為成凝膠劑的根據權利要求1-11中任一項的成油凝膠劑，其含量基於凝膠總重量為1重量％至20重量％。
19.根據權利要求18的方法，其中成油凝膠劑的含量為3重量％至15重量％。
20.根據權利要求19的方法，其中非極性液體的含量為88重量％至94重量％，和成油凝膠劑的含量為6重量％至12重量％。
21.根據權利要求18-20中任一項的方法，其中非極性液體是植物油、動物油或合成油。
22.根據權利要求21的方法，其中所述油是下列植物油中的一種或下列植物油的混合物向日葵油、橄欖油、鱷梨油、杏仁油。
23.根據權利要求18和20的方法，其中非極性液體是蠟或石蠟。
24.根據權利要求1-11中任一項的成油凝膠劑用作液體中的增稠劑的用途，應用方法是將該成凝膠劑在所述液體中以一定的濃度進行使用，所述濃度低於對於所述液體和所述成油凝膠劑所給定的膠凝極限值。
全文摘要
本發明涉及成油凝膠劑，其含有至少一種高度分散的三萜。本發明還涉及油凝膠，其包含非極性液體和含高度分散的三萜的成油凝膠劑，所述非極性液體的含量基於凝膠總重量為80重量％至99重量％，所述含高度分散的三萜的成油凝膠劑的含量基於凝膠總重量為1重量％至20重量％。本發明還涉及製備油凝膠的方法。
文檔編號A61K36/185GK1972668SQ200580020787
公開日2007年5月30日 申請日期2005年6月21日 優先權日2004年6月22日
發明者A·舍夫勒 申請人:比肯有限公司