硫酸沙丁胺醇拆分新工藝的製作方法

2023-07-27 00:15:31 3

專利名稱：硫酸沙丁胺醇拆分新工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及製備左旋(R)硫酸沙丁胺醇的拆分新工藝。本發明的合成步驟包括(1)沙丁胺醇硫酸鹽的鹼化方法；(2)硫酸沙丁胺醇與手性酸的拆分、成鹽方法； (3)沙丁胺醇的手性酸鹽的重結晶方法；(4)沙丁胺醇手性酸鹽轉化成左旋(R)硫酸沙丁胺背景技術硫酸沙丁胺醇是一種支氣管擴張藥物，其消旋體已上市多年並在臨床廣泛使用。本發明涉及硫酸沙丁胺醇的拆分工藝，主要步驟如下(1)硫酸沙丁胺醇的鹼化；(2)沙丁胺醇與手性酸的拆分、成鹽；(3)沙丁胺醇的手性酸鹽的重結晶；(4)沙丁胺醇手性酸鹽轉化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。

發明內容
本發明提出使用相應的手性酸與沙丁胺醇拆分、成鹽，經重結晶後製備左旋(R) 硫酸沙丁胺醇的方法。

圖1 左旋(R)硫酸沙丁胺醇的結構；圖2 左旋(R)硫酸沙丁胺醇的拆分製備方法。本發明發現使用不同的手性酸與沙丁胺醇成鹽，形成的非對應異構體的差異性有明顯區別，並找到形成有顯著差異性的非對應異構體的方法及規律。採用最常用的直鏈手性酸酒石酸和最常用的苯環系手性酸扁桃酸，與消旋沙丁胺醇成鹽，在常用溶劑中無法析出晶體或析出結晶很少。表明上述兩種拆分劑與沙丁胺醇兩對映體所形成的鹽的差異性不大，不能用於上述拆分，而採用空間位阻更大的手相酸——D-(+)_ 二苯甲醯酒石酸，有利於本品的拆分。
具體實施方式
1、鹼化
[原料配比]
原料名稱規格用量mol數mol比
硫酸沙丁胺醇A. R.144. 2 克0. 51
金屬鈉A. R.11. 5 克0. 51
甲醇IOOOml
[操作工藝]
將金屬鈉與甲醇反應做成甲醇鈉溶液，'一各用。將硫酉堯沙丁胺醇加入至500ml
中，冷卻下滴加甲醇鈉溶液，滴畢，攪拌30分鐘，過濾，濾液減壓濃縮至幹，冷卻，得產品 104. 18g。2、成鹽，拆分[原料配比]原料名稱規格用量mol數mol比沙丁胺醇自製100克0.411
D_(+)_ 二苯甲醯酒石酸A. R.66 克 0.44 1.03
甲醇250ml
乙酸乙酯250ml
[操作工藝]
將上述物料混合，加熱回流2小時，冷卻，結晶，過濾，得產品85g。收率50%。
HPLC S-沙丁胺醇佔47.6%
3、精製
[原料配比]
原料名稱規格用量 mol 數mol比
左旋沙丁胺醇酒石酸鹽自製100克
甲醇1500ml
乙酸乙酯1500ml
[操作工藝]
將上述物料混合，加熱回流2小時，冷卻，結晶，過濾，得產品52. ISgo收率52%。
HPLC 經3次重結晶，S-沙丁胺醇所佔比例由47. 6%降低至1. 2%
4、成鹽反應
[原料配比]
原料名稱規格用量 mol數 mol比
左旋沙丁胺醇酒石酸鹽自製17. 33 克
金屬鈉A. R.2. 07 克
甲醇170+50ml
硫酸適量
[操作工藝]
將金屬鈉與甲醇(50ml)反應做成甲醇鈉溶液，備用。將左旋沙丁胺醇酒石酸鹽加
入至170ml甲醇中，冷卻下滴加甲醇鈉溶液，滴畢，攪拌30分鐘，過濾，濾液在冰水冷卻下， 用硫酸調節PH至4-4. 5，攪拌1小時，過濾，得產品15.67g。收率86%。
HPLC =S-沙丁胺醇佔0. 15%
權利要求
1.硫酸沙丁胺醇的單一旋光異構體的製備方法，包含下列步驟(1)沙丁胺醇硫酸鹽的鹼化；(2)硫酸沙丁胺醇與手性酸的拆分、成鹽；(3)沙丁胺醇的手性酸鹽的重結晶；(4)沙丁胺醇手性酸鹽轉化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。
全文摘要
本發明涉及硫酸沙丁胺醇的拆分工藝，主要步驟如下(1)硫酸沙丁胺醇的鹼化；(2)沙丁胺醇與手性酸的拆分、成鹽；(3)沙丁胺醇的手性酸鹽的重結晶；(4)沙丁胺醇手性酸鹽轉化成左旋(R)硫酸沙丁胺醇。
文檔編號C07C215/60GK102260179SQ201010180378
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月24日 優先權日2010年5月24日
發明者徐玲, 鄒康生 申請人:蘇州睿克氣霧醫藥有限公司