一種2-氨基烷基苯並咪唑衍生物的製備方法

2023-07-26 18:42:36

專利名稱：一種2-氨基烷基苯並咪唑衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-取代苯並咪唑衍生物的製備方法，特別涉及一種2-氨基烷基苯並 咪唑的製備方法。
背景技術：
雜環化合物是以含有一個或多個雜原子(O、 N或S)的五元或六元環系或稠環係為主 的化合物。該類化合物因在生物工程、食品香料化學、有機合成和染料化學等領域內的應 用而成為研究的熱點。近年來，越來越多的新雜環化合物被發現，同時雜環化合物新的合 成方法也不斷出現。含氮雜環化合物種類眾多，廣泛存在於自然界中，是當今研究與開發的一大熱點。其 中，苯並咪唑類衍生物是氮雜環化合物中重要的一類。咪唑類化合物因具有良好的生物活 性、藥理活性且易生物降解，在化學農藥和醫藥的新發展中佔據了重要的位置，成為這些 領域的研究熱點。目前國內外合成苯並咪嗖衍生物的方法主要以下幾種。(1)以苯並咪唑環為母體的合 成方法主要採用苯並咪唑為主要原料，通過在咪唑環上烷基化或醯基化的方法實現。該方 法具有原料來源廣、合成路線簡單的優點，但合成收率較低，條件比較苛刻，難以實現工 業化。(2)以鄰苯二胺為主要原料，通過鄰苯二胺和羧酸、羧酸酯、醛等化合物形成醯胺 中間體，形成的中間體關環合成目標化合物的方法報導很多。這些方法收率較高(據報導 收率最高可達87%)。但由於使用強酸(如鹽酸)作催化劑，反應溫度較高(一般20(TC 以上)，有些還需要在密閉容器中進行，設備要求比較苛刻、環境汙染嚴重。(3)以氨基 氰和鄰苯二胺為主要原料合成氨基苯並咪唑。該合成反應工藝流程簡單，且用NaOH代 替Ba(0H)2作催化劑，降低了成本，但反應物氨基氰有劇毒，增加了合成難度，同時不利 於環保。以上合成路線基本涉及了 2-烷基取代苯並咪唑衍生物和2-氨基取代苯並咪唑衍生物 的合成。2-氨基烷基取代苯並咪唑的化合物的合成，有美國專利(US Patent 3468888,1969) 採用鹽酸作為催化劑實現的報導(收率高達95%)，但驗證實驗證明在報導的條件下，不 發生反應，沒有得到目標化合物。採用鄰苯二胺和胺基酸作為主要原料，選用合適的催化 劑和溶劑合成2-氨基垸基苯並咪唑衍生物的製備方法國內外沒有相關的文獻報導。發明內容-本發明的目的是提供一種合成2-氨基烷基取代苯並咪唑化合物的合成方法，本方法 涉及使用鄰苯二胺和a -胺基酸為主要原料實現。根據我們的研究，使用傳統的苯並咪唑環作為母體，或使用鄰苯二胺和相應的羧酸、 羧酸衍生物、醛合成2-垸基苯並咪唑衍生物是可行的，但合成2-氨基烷基苯並咪唑衍生 物在相同的實驗條件下難以達到到理想效果，得不到預期的化合物。本發明是這樣實現的，具有下列結構的目標化合物N~CHNH2其中，R,、 R2、 R3 、 、 Rs為甲基、乙基、異丙基、苯基或對甲苯基可以通過相應的取代鄰苯二胺R4縮合和關環得到。其中取代鄰苯二胺中苯環上的其他取代基為烷基等供電子基團。製備2-氨基烷基取代苯並咪哇衍生物的方法，其特徵在於採用取代鄰苯二胺和a-胺基酸作為主要合成原料，以磷酸和多聚磷酸的混酸為催化劑，以高沸點溶劑作為反應溶 齊ij,反應時間12 20小時，反應溫度130 20(TC。其中鄰苯二胺和相對應的胺基酸的摩爾 比為1: 1~3.5，磷酸和多聚磷酸的摩爾比為1: 1~5。在磷酸和多聚磷酸混酸的催化下， 胺基酸中羧基和鄰苯二胺中的一個氨基發生反應生成相應的醯胺，鄰苯二胺的另外一個氨 基和醯胺的羰基反應形成咪唑環，反應過程使用薄層層析跟蹤。為了避免中間體的氧化和 其它副反應，反應過程中使用氮氣保護。在2-氨基烷基取代苯並咪唑衍生物的製備中，反應溫度的提高可以縮短反應時間， 同時可以較大幅度提高目標產物的收率，因此反應選用高沸點溶劑如硝基苯、二甲基亞碸 等，也可以直接選用磷酸和多聚磷酸的混酸作為反應溶劑。製備反應必須在強酸性條件下 進行，但由於硫酸和硝酸會和苯環發生加成反應，不宜選作合成的催化劑。使用鹽酸作為和對應的胺基酸Ri HCOOH NH2催化劑，催化效果不好，反應條件下得不到目標產物。選用不同摩爾比的磷酸多聚磷酸混 酸作為催化劑，目標產物的收率較高，而且隨混酸中多聚磷酸比例增加，2-氨基烷基取代 苯並咪唑衍生物的收率有相應的提高。但超過一定的比例時，反應收率不再增加。本發明方法也適用於採用羧酸和鄰苯二胺為原料製備2-烷基取代苯並咪唑衍生物。
具體實施例方式實施例1:在裝有溫度計、回流冷凝管和攪拌器的三口燒瓶中加入l.Og甘氨酸、1.04g鄰苯二胺、 10ml 85%磷酸、30ml多聚磷酸，在矽油浴中加熱反應，控制反應溫度185°C，反應時間 16小時，反應溶液顏色由無色到深灰色最後轉變為深藍色。反應結束後，反應混合液冷 卻至室溫，轉移到500ml燒杯中。加入200ml水稀釋後慢慢滴加10%NaOH中和至pH=8， 析出淺灰色絮狀沉澱，真空抽濾，將所得沉澱用冷水洗滌三次，得到粗品。用無水乙醇重 結晶，活性炭脫色，得到淺粉色粉末狀晶體1.29g，收率87.0%。 M.P:228-233°C; IR:3300cm"(N-H)、 3055 cm"(芳環C-H)、 1660 cm"(芳環C-C)、 1380 cm"(C-H)、 735 cm"(鄰 二取代苯)。實施例2:在裝有溫度計、回流冷凝管和攪拌器的三口燒瓶中加入4.14gL-酪氨酸、2.4g鄰苯二 胺、20ml 85%磷酸、50ml多聚磷酸，在油浴中加熱反應，控制反應溫度192°C，反應時 間20小時，反應結束後，反應混合液冷卻至室溫，轉移到500ml燒杯中。加入200ml水 稀釋後慢慢滴加10。/。NaOH中和至pH-8，析出深棕色絮狀沉澱，真空抽濾，將所得沉澱 用冷水洗滌三次，得到粗品。用無水乙醇重結晶，活性炭脫色，得到淺棕色粉末狀晶體 3.96g，收率79.2%。 M.P: 233-237°C; IR:3436cm"(N隱H)、 3100-3650 cm" (O-H)、 1690 cm"(C=N)、 1600—1500 cm"四個帶(芳環泛頻)、1380 cm"(C-H)、 745 cm"(鄰二取代苯)。實施例3:在裝有溫度計、回流冷凝管和攪拌器的三口燒瓶中加入8.64 g氯乙酸和6.62 g鄰苯二 胺，20ml 85%磷酸、40ml多聚磷酸，在矽油浴中加熱反應，控制反應溫度140-145°C， 反應時間12小時，反應溶液顏色由無色逐漸變為淺黃色。反應結束後，反應混合液冷卻 至室溫，轉移到500ml燒杯中。加入200ml水稀釋後慢慢滴加10%NaOH中和至pH=8， 析出黃色沉澱，真空抽濾，將所得沉澱用冷水洗滌三次，得到粗品。用無水乙醇重結晶， 活性炭脫色，得到淡黃色針狀晶體，收率82.6%。 M.P:146-150。C; IR:3458cm"(N-H)、 1648 cm"(C=N)、 1660-1443 cm"(芳環泛頻)、737 cm"(鄰二取代苯)。5比較例l:
在裝有溫度計、回流冷凝管和攪拌器的三口燒瓶中加入l.Og甘氨酸、1.04g鄰苯二胺、 20ml 6mo1/1的鹽酸為催化劑，硝基苯作溶劑，在矽油浴中加熱反應，控制反應溫度185 °C，反應時間16小時，反應溶液顏色由無色變為深灰色。反應結束後，反應混合物加入 200ml水稀釋後慢慢滴加10%NaOH中和至pH=8,濃縮後冷卻結晶得到白色片狀晶體。 M.P:100 104。C; IR:3386隱3364cm"(NH2)、 3030 cm"(芳環H)、 1775-1919 cm"(芳環泛頻)、 1634 cm"(芳環C-C)、 730 cm"(鄰二取代苯)。產品熔點(100-104°C)與2-甲氨基苯並咪 唑的熔點(228-232°C)相差很大，而與反應物鄰苯二胺的熔點(104-106°C)相符。產物 的紅外光譜與鄰苯二胺紅外光譜相同。
比較例2:
在裝有溫度計、回流冷凝管和攪拌器的三口燒瓶中加入l.Og甘氨酸、1.04g鄰苯二胺、 10ml85y。磷酸和30ml多聚磷酸混酸為催化劑，蒸餾水作溶劑，在矽油浴中加熱反應，100 'C回餾反應16小時，反應溶液顏色由無色變為深灰色。反應結束後，混合物冷卻至室溫， 慢慢滴加10。/。NaOH中和至pH-8，濃縮後冷卻結晶得到白色片狀晶體。M.P:102 106'C; IR:3350陽3334cm"(N-H)、 3024 cm"(芳環C-H)、 1772-1928 cm"(芳環泛頻)、1652cm"(芳環 C-C)、 735 cm"(鄰二取代苯)。產物熔點(102-106°C)與反應物鄰苯二胺的熔點(104-106 °C)基本相符。產物的紅外光譜與鄰苯二胺紅外光譜相同。
權利要求
1、一種2-氨基烷基苯並咪唑衍生物的製備方法，其特徵在於採用取代鄰苯二胺和α-胺基酸作為主要原料實現。
2、 根據權利要求1所述的2-氨基烷基苯並咪唑衍生物的製備方法，其特徵在於作為合成 原料的取代鄰苯二胺，苯環上的其他取代基為烷基等供電子取代基。所選取的胺基酸 為單羧基a-胺基酸。
3、 根據權利要求1所述的2-氨基垸基苯並咪唑衍生物的製備方法，其特徵在於反應是在高沸點溶劑和混酸為催化劑的條件下實現的。
4、 根據權利要求1或3所述的2-氨基垸基苯並咪唑衍生物的製備方法，其特徵在於使用的溶劑沸點一般應高於180°C。
5、 根據權利要求l或3所述的2-氨基垸基苯並咪唑衍生物的製備方法，其特徵在於使用 的混酸催化劑為磷酸和多聚磷酸的混合物。
6、 一種2-氨基烷基苯並咪唑衍生物的製備方法，其特徵在於它包括步驟(1)投料在 具有攪拌和氮氣保護的反應容器中加入一定數量的溶劑、磷酸多聚磷酸混酸、取代鄰 苯二胺和a-胺基酸；步驟(2)製備上述混合物在油浴中加熱到一定溫度，保持適 當的反應時間，形成的中間產物不經分離直接關環形成目標產物的磷酸鹽，反應進程 採用薄層層析示蹤；步驟(3)中和合成反應混合物使用稀鹼中和得到粗產物；步驟(4)提純粗產物釆用重結晶和脫色方法得到目標化合物。
7、 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於鄰苯二胺與胺基酸的摩爾比為1: 1 3.5。
8、 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於混酸中磷酸與多聚磷酸的摩爾比為1:1 5， 最佳摩爾比為1: 3 3.5。
9、 根據權利要求6的方法，其特徵在於製備過程中的反應溫度在130 200'C，反應時 間為12 20小時。
10、 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於中和使用的鹼為5 15% (w/w)氫氧化鈉 或5 20% (w/w)的氨水。
11、 根據權利要求6所述的方法，其特徵在於重結晶處理所釆用的溶劑為無水乙醇，脫 色劑為活性炭。
全文摘要
本發明涉及一種2-取代苯並咪唑衍生物的製備方法，特別涉及一種2-氨基烷基苯並咪唑的製備方法。其特徵在於採用取代鄰苯二胺和α-胺基酸作為主要合成原料，以磷酸和多聚磷酸的混酸作為催化劑，以高沸點溶劑作為反應溶劑，反應時間12～20小時，反應溫度130～200℃。其中鄰苯二胺和相對應的胺基酸的摩爾比為1∶1～3.5，磷酸和多聚磷酸的摩爾比為1∶1～5。在磷酸和多聚磷酸混酸的催化下，胺基酸中羧基和鄰苯二胺中的一個氨基發生反應生成相應的醯胺，鄰苯二胺的另外一個氨基和該醯胺的羰基反應形成咪唑環，反應過程使用薄層層析示蹤。為了避免中間體的氧化和其它副反應，反應過程中使用氮氣保護。
文檔編號C07D235/14GK101671308SQ200810139790
公開日2010年3月17日 申請日期2008年9月9日 優先權日2008年9月9日
發明者劉思全, 慧 王, 王立國 申請人:濟南大學