卡巴他賽的合成方法

2023-07-15 20:57:31 1

專利名稱：卡巴他賽的合成方法
技術領域：
本發明涉及藥物合成領域，特別涉及卡巴他賽的合成方法。
背景技術：
卡巴他賽(英文名Cabazitaxel,商品名Jevtana)是一種紫杉燒類化合物,分子式C45H57NO14,分子量835. 93，與抗癌藥物紫杉醇和多稀紫杉醇結構相似。2010年6月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批准了卡巴他賽作為二線治療法用於治療前列腺癌。該藥物與潑尼松(prednisone)聯用，以治療既往用含多稀紫杉醇治療方案的轉移性激素難治前列腺癌(mHRPC)患者。Cabazitaxel的抗癌作用機制和特點與多西他賽相似，屬於抗微管類藥物。卡巴他賽通過與微管蛋白結合，促進其組裝成微管，同時可阻止這些已組裝好了的微管解體，使微管穩定，進而抑制細胞的有絲分裂，和間期細胞功能(interphaseceIlularfunctions)的發揮。 CN102336726A公開了一種卡巴他賽的製備方法，該方法首先對式II所不化合物即10-去乙醯基巴卡亭III的C7和Cltl位羥基雙甲基化，然後與式IV所示化合物進行縮合反應，最後通過水解得到卡巴他賽。但是，式II所示化合物除
權利要求
1.一種卡巴他賽的合成方法,其特徵在於包括 a.將化合物A的C7和Cltl位雙甲基化得到化合物B； b.化合物B在酸性條件下水解得到卡巴他賽；
2.根據權利要求I所述的卡巴他賽的合成方法，其特徵在於步驟a中所述化合物A的C7和Cltl位雙甲基化得到化合物B包括將化合物A加入溶劑四氫呋喃中，攪拌至完全溶解；於低溫反應器中恆溫至-50 0°C，加入催化劑鈉氫，攪拌20 60分鐘，再滴加甲基化試劑碘甲烷，攪拌反應30 90分鐘；加入飽和氯化銨溶液終止反應；分液收集有機層；飽和氯化鈉洗滌至呈中性；減壓濃縮乾燥得化合物B。
3.根據權利要求2所述的卡巴他賽的合成方法，所述化合物A、鈉氫、碘甲烷的質量比為 I : 0. 02 0. I 0. 3 0. 4。
4.根據權利要求3所述的卡巴他賽的合成方法，其特徵在於步驟b中所述化合物B在酸性條件下水解得到卡巴他賽包括將化合物B加入溶劑甲醇中，攪拌至完全溶解；於低溫反應器中恆溫至0 5°C，滴加10%鹽酸溶液，攪拌反應I 3小時；用飽和碳酸氫鈉溶液調節PH值至5 6 ;濃縮；加入二氯甲烷，攪拌20 60分鐘；分液收集有機層；真空濃縮，減壓乾燥得卡巴他賽。
5.根據權利要求4所述的卡巴他賽的合成方法，其特徵在於所述化合物B、10%鹽酸、甲醇的質量比為I : 10 30 20 50。
全文摘要
本發明公開了一種卡巴他賽的方法，包括將化合物A的C7和C10位雙甲基化得到化合物B，所述化合物B在酸性條件下水解獲得卡巴他賽，反應式為與現有技術相比，本發明通過採用C13位羥基已連有保護基的化合物A作為原料，然後雙甲基化C7和C10位羥基以及水解獲得卡巴他賽的方法，避免了10-去乙醯基巴卡亭III的C13位羥基的甲基化產生副產物以及複雜的純化步驟，該方法工藝簡單、反應條件溫和且能提高卡巴他賽的收率和純度。
文檔編號C07D305/14GK102675256SQ20121011845
公開日2012年9月19日 申請日期2012年4月20日 優先權日2012年4月20日
發明者白金生, 陳從均, 陳大海 申請人:重慶市碚聖農業科技股份有限公司