6-氟色滿-2-甲酸的製備方法

2023-08-13 06:30:56 2

6-氟色滿-2-甲酸的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種6-氟色滿-2-甲酸的製備方法。該方法以對氟苯酚和丁炔二酸二甲酯為起始原料，對氟苯酚和丁炔二酸二甲酯加成反應生成2-(對氟苯氧基)丁烯二酸二甲酯，然後在鹼性條件下水解，生成2-(對氟苯氧基)丁烯二酸，將得到的2-(對氟苯氧基)丁烯二酸溶於濃硫酸中進行環合，生成6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-甲酸，最後加壓氫化催化還原得6-氟色滿-2-羧酸。本發明的方法操作簡單，成本較低，產物收率高，各步反應安全環保，尤其適合於工業化生產。
【專利說明】6-氟色滿-2-甲酸的製備方法

【技術領域】
[0001]本發明屬於化學藥物中間體的合成【技術領域】，具體涉及一種藥物中間體6-氟色滿-2-甲酸的製備方法。

【背景技術】
[0002]6-氟色滿-2-羧酸(式I )的色滿結構單元，廣泛存在於許多具有生物活性的分子結構中，例如，維生素E、許多拮抗β受體的抗高血壓藥及抑制醛糖還原酶的治療糖尿病併發症藥物。該類衍生物具有治療高血壓、心絞痛和心力衰竭的作用，具有抗炎、抗菌和降血糖的活性。6-氟色滿-2-羧酸是合成具有色滿結構單元藥物的關鍵中間體之一，特別是在用於治療心血管疾病藥物方面有著十分重要的用途，具有較好的應用前景。
[0003]

【權利要求】
1.一種6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，包括以下步驟: (1)將對氟苯酚與丁炔二酸二甲酯分別溶於甲醇溶劑中、有機鹼催化下加成反應生成2_(對氟苯氧基)丁烯二酸二甲酯的粗品，不經分離，再補加適量甲醇後直接加入鹼水溶液水解，水解溫度控制在25-35°C，反應2-3小時，然後加入酸化試劑酸化，過濾、乾燥得2-(對氟苯氧基)丁烯二酸； 所述對氟苯酚與丁炔二酸二甲酯的摩爾比為1:1~1.5 ;加成反應在室溫下進行，反應40_60min ； (2)取步驟(1)製得的2-(對氟苯氧基)丁烯二酸在濃硫酸中進行環化反應4-5小時，所得反應液加入冰水中萃滅，過濾，得6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-甲酸； 回收過濾得到的硫酸濾液； (3)將步驟⑵製得的6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-甲酸與冰乙酸按5-6g:100mL混合，加壓氫化催化還原得6-氟色滿-2-羧酸； 所述氫氣壓力為1.0MPa~3.0MPa,催化劑為Pd/C ;催化劑用量為Pd元素相比6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-甲酸的摩爾量為0.5-2%。
2.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟⑴中所用的有機鹼為三乙胺；所述對氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、三乙胺的摩爾比為20:20:1。
3.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟⑴中用於水解的鹼為氫氧化鈉；所述 對氟苯酚、丁炔二酸二甲酯、氫氧化鈉的摩爾比為1:1:4。
4.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟(1)中所述酸化試劑為濃鹽酸；鹼與濃鹽酸中氯化氫的摩爾比為1:1-1.5。
5.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟(1)中所述酸化試劑可用步驟(2)中過濾回收得到的硫酸濾液。
6.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟(2)中所述的反應物2-(對氟苯氧基)丁烯二酸是經研磨的粉末狀固體；所述環化反應溫度控制在25~30。。。
7.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟(2)中所述反應物2-(對氟苯氧基)丁烯二酸與濃硫酸的質量體積比為1:2~6，單位g/mL;優選1:4，單位g/mL。
8.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟(3)中所用的Pd/C催化劑為載Pd5wt %的溼Pd/C或載PdlOwt %的Pd/C催化劑；金屬Pd元素相比6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-甲酸的摩爾量優選0.85% ;所述溼Pd/C的含水量為40-55wt%。
9.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟(3)中還原時體系溫度70~80°C，氫氣壓力為1.8MPa~2.0MPa。
10.如權利要求1所述的6-氟色滿-2-甲酸的製備方法，其特徵是，步驟如下: I)將對氟苯酚與丁炔二酸二甲酯在室溫下分別溶於甲醇中，然後再將兩種溶液在另一反應瓶中混合均勻，將該反應瓶置於冰鹽浴中，於10-15°C低溫下滴加催化量的三乙胺，滴加完畢後室溫繼續反應I小時，得2-(對氟苯氧基)丁烯二酸二甲酯的甲醇溶液，向該溶液中補加甲醇後繼續向反應液中加入氫氧化鈉水溶液水解，滴加過程中溫度控制在25-35°C,滴加完畢後室溫下繼續反應3小時，然後減壓濃縮回收甲醇，向剩下的濃縮液中補加適量的蒸餾水，用濃鹽酸酸化，有淡黃色固體析出，酸化完畢後，過濾，濾餅乾燥後得2-(對氟苯氧基)丁烯二酸； 2)將製得的2-(對氟苯氧基)丁烯二酸固體研磨成粉末狀，然後加入到濃硫酸中，加入時保持反應體系溫度在25-30°C，加入完畢後，室溫繼續攪拌5小時，然後將反應液緩慢加入至冰水混合物中萃滅，萃滅的同時有大量的乳白色固體產生，萃滅完畢後，過濾固體，濾餅乾燥，即得6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-甲酸； 3)將製得的6-氟-4-氧代-4H-1-苯並吡喃-2-甲酸與冰乙酸混合，置於高壓氫化釜中，加入一定量的載Pd5 %的溼Pd/C催化劑，充氮保護三次後，通入高壓氫氣，加壓至.2.0MPa，加熱體系溫度至70~80°C，反應中觀察反應釜內氫氣壓力變化，並及時補充氫氣，當反應體系內氫氣壓力一小時內沒有變化時，即為反應結束，洩壓去掉氫氣，過濾回收Pd/C催化劑，濾液減壓濃縮，回收冰乙酸，濃縮完畢後，剩下的濃縮液加入至石油醚中，白色固體析出，過濾，濾餅乾燥 ，即得6-氟色滿-2-羧酸。
【文檔編號】C07D311/66GK104072470SQ201410330932
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月11日 優先權日:2014年7月11日
【發明者】沈乃濤, 李義, 李新山 申請人:山東眾誠藥業股份有限公司