用於眼用的基於非極性和極性脂質的藥物製劑的製作方法

2023-08-11 20:03:46 2

專利名稱：：用於眼用的基於非極性和極性脂質的藥物製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及用於眼用的基於脂質的藥物製劑。尤其是，本發明涉及可用於例如將藥物運送到眼部以及用於治療眼乾燥的眼用製劑，因為它們能夠恢復淚膜的脂質層。尤其是，在非暫時性而是病理性情況下，如乾眼綜合症，這樣的製劑也能成功減少經常存在的炎性成分(inflammatorycomponent)。
背景技術：
：已知，淚膜的功能是保持眼睛表面溼潤，保護角膜和結膜上皮以及運送可用於眼睛生理機能的生物活性物質(營養、氧)。為了維持眼上皮的物理特性，淚膜必須具有適當的表面張力(黏膜層允許水相在上皮上擴展的適當能力)並且必須具有生理蒸發速度。這些性能的改變決定了眼乾燥的產生以及可能的乾眼綜合症。淚月莫基本上由三層構成。第一層附著於眼表面(角膜、結膜)並且主要由粘蛋白構成；中間層基本上由包含離子、蛋白質等的水溶液構成；第三層(與空氣接觸)主要由不同特性的非極性和極性脂質(膽固醇、膽固醇酯、石粦脂甘油三酯、神經醯胺、腦苷脂等)構成，其具有避免中間水層(或含水層，aqueouslayer)突然蒸發的功能。事實上，這樣的多個層由於眼瞼眨動而;f皮此處於動態平4釺中，這導致形成整體更加4告綜和均質的淚膜。ii眼乾燥並且尤其是乾眼的發作的一個原因是淚膜水層的過度蒸發，這是由於在它的組成發生定性-定量改變以後外脂質層的不良功能所引起的。市場上的眼用組合物所包含的聚合物由於具有一定的粘度水平可以減少淚^莫的蒸發。使用基於水中磷脂或油乳劑的其他組合物，以便恢復淚膜的天然脂質層，往往具有減少含水膜蒸發的功能。這些組合物例如報導在Glonek專利、美國專利5,578,586中。尤其是，上述專利描述了一種特定的亞穩製劑(formulation),其由以確定濃度和比率乳化在水中的磷脂成分和油性成分組成。在所指出的專利中，磷脂成分由帶電荷的磷脂(淨正電荷或負電荷)組成，基於組合物的總重量，其用量在按重量計0.01%-7%的範圍內，而油性成分由礦物油組成，基於組合物的總重量，其用量在才要重量計0.1%-12.5%之間。該專利尤其說明了，這種定義為"非極性"的油類型優選於定義為"極性"(因為它們包含大量的酸和/或酯基團)的動物或植物來源的油類型，因為後者將引起視力模糊和組合物不穩定性(相對於合成油)的不期望影響。應當指出的是，關於磷脂，兩性離子分子(zwitterionicmolecule)如磷脂醯乙醇胺和磷脂醯膽鹼(卵磷脂)被明確排除在美國專利5,578,586的範圍之外，因為它們具有正電荷，其在pH7時，會4氐消磷酸基團的負電荷。根據該專利，帶負電荷的磷脂是優選的，因為它們賦予的負電荷(通過與帶負電荷的眼表面的光靜電推斥)將促進組合物在眼表面上的延伸。此外，目前市場上可以獲得的所有包含脂質的製劑需要保存在低溫(4。C)下，這是由於脂質成分的穩定性較差，其在室溫下會產生腐臭。
發明內容因此，構成本發明基礎的技術問題是，找到這樣的用於眼用的藥物組合物，其不同於已知的組合物，並且其是穩、定的和耐受性良好的，此外可用作有效組分(activeprinciple)的載體。尤其是，本發明的組合物在治療眼乾燥和/或乾眼方面具有最佳效力(即使是'J、規模(size)的)。上述問題是通過這樣的藥物組合物解決的，該藥物組合物包括對天然來源的特定脂質(;粦脂和油)的選糹奪。事實上，令人驚訝地發現，使用非極性脂質，尤其是植物或動物來源的非極性脂質(例如豆油、橄欖油、魚油)以及極性脂質，如源於蛋黃或大豆卵磷脂的磷脂或諸如磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、鞘磷脂的磷脂混合物，允許以類似於瞼板腺(或邁博姆腺，Meibomiangland)(淚液的天然脂質層)的方式減少淚膜的含水部分的蒸發，以及以比目前市場上存在的乳化或包含聚合物的製劑更有效的方式減少這樣的蒸發。如通過實施例將看到的，本發明的組合物在有效地減少淚膜的蒸發方面比其他組合物更成功。此外，其他試-驗的製劑、在市場上發J見的產品不能與天然的瞼一反結合，如以下在另一方面所描述的組合物。13it匕外，意外地^見察到，本發明的多種ia合物可以在眼水平上有效地防止炎性或變應性病症，其與乾眼病症相關或不相關。此外組合物可以用作有效組分的載體，其中有效組分用於眼疾病(青光眼、年齡相關性黃斑變性AMD、一唐尿病性一見網膜病、神經病、細菌或病毒感染等)，以及尤其是用作這樣的物質的載體，其具有抗變應和/或抗炎活性(同樣與乾眼無關)，其可以受到乳劑的內在^:力的協助。應注意到，藥物組合物由於其改良的結構和載送所述組分的能力可以有利地用作有效組分的載體，由於上述確定的治療效果其本身用作有效組分和/或用作與具有抗炎或抗變應活性的有效組分呈現加性或協同效應的有效組分。因此，本發明的第一個目的是提供如在所附權利要求中所述的用於眼用的藥物組合物。第二個目的是甚至在室溫下確保所述製劑的穩定性。第三個目的是提供用於生產所述藥物組合物的方法。第四個目的是所述組合物在生產用於治療眼疾病如，例如，青光眼、年齡相關性黃斑變性AMD、糖尿病性-f見網膜病、神經病、細菌或病毒感染、眼乾燥以及乾眼的藥物中的應用。第五個目的是所述組合物在治療與乾眼綜合症或眼部變應病症有關或無關的炎性病症中的應用。用的有效組分載體的應用，並且尤其是針對其效力可以受到表徵所要求組合物的藥理活性(抗變應、抗炎)，辦助的那些。才艮據以下參照附圖以非限制性實施例給出的多個實施方式的描述，本發明的另外的特徵和優點將更為明了，其中，關於所要求的組合物的穩、定性圖1A示出了有關對本發明的三種製劑在25°C下、在保存期間的pH進程(course)進行比較的曲線圖IB示出了有關對本發明的三種製劑在30°C下、在保存期間的pH進程進行比較的曲線圖1C示出了有關對本發明的三種製劑在40。C下、在保存期間的PH進程進行比較的曲線圖2示出了在不同來源的甘油三酯中脂肪酸酯的組成百分比的表；圖3示出了其中在本發明的產品、瞼板腺與多種商品之間比較淚液(tear)水層蒸發的延遲百分率的圖4示出了比較不同濃度的地塞米松磷酸鈉在關於用細菌脂多衝唐進^f亍3皮璃體內治療的兔的7j^犬'液(aqueoushumour)中PGE2(前列腺素E2)積累的抑制方面的有效性的圖；圖5示出了比較不同治療(處理)在關於表面炎症才莫型中PMN在兔結膜中的浸潤方面的有效性的圖6示出了其中在大鼠體內變應模型中按照抗變應有效性在糖皮質激素與乳劑之間進4亍比專交的圖7示出了4唐皮質激素與本發明的載體在眼組織中EB"尹文思藍)外滲的比較圖。具體實施例方式本發明的眼用組合物包4舌乳化在水中的由天然來源的兩性離子磷脂構成的;粦脂成分和由天然來源的油構成的油性成分。在開發組合物(本發明的目的)期間驚人地觀察到，並不是組合物的電荷(由包含的磷脂賦予)引起它在眼表面上以高效和有效方式進行延伸的能力，從而減少淚膜蒸發，而是由油相的特定組成(按照同一性並且優選磷脂和油的百分率以及它們的反比)所引起的。油性成分與磷脂成分之間的比率可以為4:1-1:1，優選為3:1，更優選該比率為約2.3:1。通常，基於組合物的總重量，磷脂以按重量計為0.01%-7%的量存在於眼用組合物中，優選為0.1%-5%，更優選在0.3%-3%之間。尤其是，磷脂成分包括天然來源的兩性離子磷脂如通常為50-70%量的磷脂醯膽石威，以及較少量的其他磷脂，其包括5-20%的磷脂醯乙醇胺、1-10%的鞘磷脂、1-10%的溶血磷脂醯膽石成、2%-15%的中性脂質等(相對於總磷脂)。例如，一種包括上述磷脂的磷脂16成分可獲自FreseniusKabi公司，其商業名稱為蛋磷月旨90(EggPhospholipid90)。有利地，為了進一步增加所要求的組合物的穩定性和有效性，在石岸脂脂肪部分中存在的脂肪酸的酯優選以以下量選4奪肉豆蔻酸S1%、棕櫚酸20-40%、棕櫚油酸S5%、石更月旨酸S30%、油酸20-40%、亞油酸(LA)^30。/。、二十碳埽酸^10%、花生四烯酸(AA)^5。/。、二十二碳六烯酸(DHA)S20%以及Q_3系列的其他脂肪酸。其中，包含雙鍵的脂肪酸會穩定乳劑(或乳狀液，emulsion),進行抗氧化作用。油性成分包括基本上天然來源的油，如例如豆油、橄欖油、向日葵油、魚油、統u璃苣油、麻油、大麻衝予油、玉米油、衝帛衝予油。應當明了，油性成分必須^義包4舌非才及性甘油三酯形式的天然油，而排除合成油和石廣物來源的油。在本說明書中，術語非極性甘油三酯是指由甘油分子組成的脂質大分子，其羥基基團(-OH)被三個脂肪酸酯化，其中脂肪酸可以是;f皮此相同或不同的。基於組合物的總重量，甘油三酯以按重量計為0.01%-28%的量存在於組合物(本發明的目的)中，優選0.3%-15%,更優選在0.7%-7%之間。如在圖2的表中記錄的，我們觀察到不同於礦物油，在天然來源的動物和才直物油中，具有包含一個或多個雙J建的長鏈的脂肪酸的酯甘油三酯是常見的，主要有亞油酸C18:2、油酸C18:1、棕櫚油酸C16:l、亞麻酸C18:3以及Q-3系列的脂肪酸如二十石友五烯酸17C20:5n3、二十二碳烯酸C22:6。這樣的油進一步使組合物(本發明的目的)穩定化。尤其是，已知，Q-3系列的脂肪酸(EFA)(如oc-亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)以及二十二碳烯酸(BHA))以及Q-6系列的脂肪酸(如亞油酸(LA)和花生四烯酸(AA)M皮i^為在炎症和免疫過程具有調節劑作用。此外觀察到，以所描述的百分率包含上述甘油三酯和磷脂的組合物有利地允許獲得脂質成分在眼表面上的更均勻分布，避免油滴的形成，因而避免由於眼表面的非均勻覆蓋而造成視力模糊。如以上所記錄的，甘油三酯與磷脂之間的比率在4:1-1:1的範圍內，^尤選為3:1，還更^尤選為2.3:1。而且意外地發現，將具有低離子力的緩沖劑加入到組合物中可有利地允許在室溫下以穩定的方式保持pH與眼淚的生理pH相容很長一段時間(保存期)，而不會干擾化學物理性質和產品本身的耐受性。優選地，緩沖劑可以選自由Tris、NaOH、組氨酸、三(羥曱基)甲基甘氨酸(tricine)、賴氨酸、甘氨酸、絲氨酸組成的組，其利用具有低離子力的酸性成分調節到適當的pH。尤其是，在旨在開發乳劑中組合物的不同階段中，在已開發的製劑中，從穩定性角度考慮，最好的製劑是那些用Tris緩沖的製劑以及那些用組氨酸緩沖的製劑。為了測試這樣的製劑相對於未緩沖製劑(non-bufferedformulation)的性能，在穩定性研究(未緩衝製劑、用組氨酸緩沖或用Tris緩衝)期間，基於pH的測量，進行了實驗測試。如圖1A-1C所示，獲得的結果表明未緩衝乳劑(或乳狀液、乳液，emulsions)的pH隨時間會突然降^f氐，其中在室溫下形成游離脂肪酸，而在用組氨酸或用Tris緩沖的乳劑中在室溫(25。C)下和在更高的溫度(30和40。C)下，在不短於24個月的時間內，pH均是更穩、定的。而且，本發明的組合物可以包括滲透壓的非離子或低離子力調節劑，<吏4尋成品的:^參透壓在0.100-0.320Osmol/kg('滲摩/kg)的範圍內。尤其是，、滲透壓的所述調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、乙二醇、丙二醇、葡萄糖。滲透壓的調節劑以足夠的量存在，以獲得類似於淚液的;參透壓。組合物還可以包括穩定劑、表面活性劑、抗氧化劑和/或抗微生物防腐劑、增稠劑，線性或分支鏈聚合物、胺基酸如，例如生育酚、游離脂肪酸以及它們的鹽、聚山梨酯、pluronic(聚丙二醇與環氧乙烷的加聚物)、cremophor(克列莫佛)、HPMC、透明質酸、黃原膠、對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨，聚六亞甲基雙胍(PHMB)、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸等。如上所述，本發明的組合物具有油水乳液的形式，其在與眼表面接觸時會改變，它們的結構被重排。這表明組合物能夠被分布在眼表面上，尤其是與瞼4反&泉結合，如由以下描述的關於眼淚的蒸發流量減少的體外實-驗所示出的。此外，藉助於對男性進行的體內實驗觀察到，只有當組合物包含先前所述的油並且優選在這些油和^粦脂之間具有所指定的特定比率時，脂質膜才以均勻方式形成在眼表面上。例如，中鏈甘油三酯(MCT)或短《連甘油三酯或者MCT與長《連甘油三酯之間的〉'昆合物的存在決定了脂質部分在非均勻淚膜上的分布，其決定了視力模糊和不良的眼耐受性，這起因於油碳鏈的特定長度。以下描述了用於生產作為本發明的目的的組合物的方法實例。基於非極性和極性脂質的用於眼用的藥物製劑的製備方法如上所述的基於非極性和極性脂質的藥物製劑的製備方法包4舌以下步驟-在約70±15。C下在一個容器中製備水相，該水相包含水和可能所有描述的水溶性成分；-在約70±15。C下分開製備包含石粦脂成分和油性成分以及可能所有的脂溶性成分的油相，攪拌直到獲得均相；-將油相加入到水相中或反之亦然；-用水4吏它達到期望的容積；-通過使用渦輪機來製備粗乳劑；-如果有必要，用酸性或石鹹性糹容液將pH調節至生理值；-藉助於高壓均化器來均化和穩定乳劑；-在120±10。C下對乳劑進行滅菌達到F"確保產品的無菌性所需的樣史生物死亡率)所需的時間；-將乳劑冷卻至20±10。C。優選地，按照第一步驟的水溶性成分選自先前描述的那些水溶性成分。優選地，4要照第二步驟的脂溶性成分選自先前描述的那些脂溶性成分。20在包含親脂有效組分的乳劑的情況下，這可以在油性步驟中於添力口磷月旨以前被力口入。兩性有歲爻糹且分可以^^##皮力0入(或合併、混合，incorporate)到完全油相(油+^粦脂)中。可以在滅菌前將兩性有效組分加入到完全組合物中(如杲耐熱的話)，或在無菌下，加入到先前經滅菌的完全製劑中。才艮據所要求的組合物的穩定作用，考慮到在製備步驟期間乳劑的油性部分可能已經變得腐臭然後其在室溫下的穩定性，觀察到，^口果原一牛,口半成品的才喿4乍工序(或工序，workingoperations)直到最終產品的滅菌在沒有氧氣或具有小於3%的氧壓值的氣氛下進行，則可以獲得更穩定的產品。這事實上允許避免構成製劑的天然磷脂和甘油三酯的脂肪酸鏈中的雙鍵發生氧化。產品的可能的氧化事實上會引起製劑不穩定性(變得腐臭、相的分離)以及有毒分子(過氧化物游離基)的形成。此外，在滅菌後必須立即通過〗呆護組合物免受空氣影響來進行產品的包裝。按照上述方法的具體實施方式，製備方法(在沒有氧氣或具有非常低的氧壓值的氣氛中進行)包括將在磁力攪拌下的兩個容器放置在受控溫度(70。)下，一個容器容納有油相，該油相包含具有上述指定比率和量的磷脂和所有脂肪或脂溶性成分，另一個容器容納有水相，該x)c相包含水和所有7K溶性成分。當兩相老P均勻時，通過利用渦輪式乳化器或高壓均化器以5000轉/分鐘的速度將油相緩慢加入到水相中。攪拌混合物約15分鐘，在結束時，對混合物進行滅菌、冷卻、然後包裝。在任^r情況下，可以利用本領域^t術人員認為最合適的條件進行所有變型。表itableseeoriginaldocumentpage22用Tris緩衝的10%豸匕劑(%w/w)豆油7.0%蛋黃的磷脂3.0%甘油1.8%Tris減0.242%HC1(根據需要)，用於pH7.6-水(根據需要)100ml表6用三(羥曱基)甲基甘氨酸緩衝的5%乳劑(%w/w)魚油3.5%蛋黃的磷脂1.5%甘油2.0%三(羥曱基)曱基甘氨酸0.32%HC1(根據需要)，用於pH7.6-水(才艮據需要)100ml表7用甘氨酸緩沖的10%乳劑(%w/w)魚油7.0%蛋黃的磷脂3.0%甘油1.8%甘氨酸0.16%HC1(根據需要)，用於pH7.6-水(根據需要)100ml表8用NaOH緩沖的10%孝匕劑(%w/w)豆油7.0%蛋黃的磷脂3.0%甘油1.8%0.01MNaOH0.05%HC1(根據需要)，用於pH7.6-水(根據需要)100ml表9用L-組氨酸緩衝的10%含藥乳劑(或藥用，medicatedemulsion)(%w/w)地塞米松21p-棕櫚酸鹽(或酯)0.16%23tableseeoriginaldocumentpage24表12tableseeoriginaldocumentpage24還可以用有效組分的不同鹽或用不同於實施例中所指定的那些有效組分的有效組分來^l行這樣的實施例。另夕卜，還可以以在0.02%到0.2%之間的濃度單獨^吏用或^皮此組合或與糖皮質激素組合來使用奧洛他定和左卡巴斯汀，而拉坦前列素可以以在0.002%至0.01%範圍的濃度使用。例如，衝唐皮質激素可以選自氟輕鬆、丙酸氟替卡松、氟氫縮+>、二氟潑尼酯、氟米松新戊酸酯、二丙酸倍氯米+>、倍他米+>、布地奈德(布地縮+>)、二丙酸阿氯米木^、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、地奈德、去羥米松、雙醋酸二氟拉松、醋酸氟輕鬆(氟輕鬆醋酸酯)、卣米松、曲安奈德、烏貝4也索丙酸酯、安西奈德、氯可4乇龍戊酸酯、；也塞米^K二氟可龍、醋酸氟氬可的+〉、醋酸氟潑尼定、p合西奈德、糠酸莫米他水>(莫米^^康酸酯)、潑尼卡酯、氟氯奈德、醋酸二氯^K氟可龍、甲潑尼龍、氫化可的松、氟考丁酯、它們的鹽和酯以及其混合物。在兔的實驗葡萄膜炎模型中，我們說明了，地塞米松磷酸鈉在低至0.001%的濃度能夠發揮顯著的抗炎作用(圖4)。普遍認為，以通常使用的治療濃度長期眼部給予(>2周)糖皮質激素會伴隨高眼壓和晶狀體的渾濁化的風險增加。事實上，眼用糖皮質激素的臨床使用限於兩周療程(治療進程)。值得注意地，眼用4唐皮質激素的有害影響直4妾與遞送至眼睛的藥物的量有關。根據該推理路線，使用我們已選範圍(0.001%-1%)的下部的濃度可以尤其用於長期治療眼表面病症(特4正在於炎症如變態反應、乾眼)，或用於屈光性角膜切除術(PRK)或角膜移植以後的治療。最後，尤其用於眼表面炎性疾病，同樣以我們已選範圍的下部附近濃度使用的糖皮質激素將保持它們的效力，同時顯示改善的眼用安全分布，因此允許更長的療程。另外的有效組分可以選自氟喹諾酮類，優選第二、第三以及第四^如環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、莫西沙星、吉米沙星或它們的混合物或它們與消炎藥3口糖皮質;敫素或與其4也抗孩先生物藥如大環內酯類、頭孢菌素類或(3-內醯胺類(betalattamines)的"固定"組合(包含至少兩種不同有效組分(actives)的製劑)的組。氟p奎i若酮類的濃度可以在0.1%至0.6%之間變4匕。確定了多種組合物(本發明的目的)的以下特性穩定性、耐受性、減少淚膜蒸發的有效性、在瞼板腺中的擴散能力、抗變應/#元炎有歲丈寸生。穩、定性和耐受性在本發明的目的的描述中才艮道的所有組合物在眼用水平都是很好耐受的。經緩衝的製劑的穩定性在室溫下為至少24個月。組合物4氐抗淚膜的含水成分蒸發的有效性眼科專家已知，由瞼板腺產生的淚脂質層能夠減小淚膜的表面張力並大大減緩水從下層的蒸發速度。在以下4葛述並在MianoF.etal，J.Phys:Condens.Matter16(2004)S2461-S2467的著作中才艮道的懸滴系統中，作為本發明目的的乳劑相對於包含脂質和/或聚合物的其他眼用製劑，呈現特殊的性能，尤其是在相對於滴劑添加按體積計約1%以後，〗吏平^f鹽水溶液的表面張力降低至少30mN/m的特殊能力。此外，通過存在或缺少天然脂質層和通過溶液和乳劑之間的體積比例，作為本發明的目的的組合物出人意外地能夠保持較低的平衡鹽水溶液的蒸發速度，而與溫度條件、相對溼度無關。為了證實作為本發明的目的的組合物降低淚含水部分的蒸發流的能力，確定了平衡鹽水溶液(HBSS)(在沒有或存在瞼板腺的情況下)、本發明的目的的乳劑或商業比較產品的蒸發速度。在光學接觸角(OCA20，Dataphysics,德國)，4吏用了懸滴的模型，其連接至兩個具有電子計量的哈密爾頓注射器以及具有受控溫度和相對溼度(RH)的室，滴劑分配在其內部。蒸發速度通過處理由CCD相機提供的圖像計算為懸滴尺寸在給定時間間隔(15秒)的差異。在每次實驗中，在總共20分鐘內，重複蒸發速度的監測80次。藉助於以下公式，實驗數據表示為相對於平衡鹽水溶液的蒸發速度的降低"100其中Jw是蒸發流，用g^"s"表示，R.H.是相對溼度以及K是依賴於溫度的常悽史。27在存在瞼板腺或瞼板腺+眼用組合物(本發明的目的的組合物或商業比4交產品)的情況下的蒸發流Jm與Jw(溶^^的蒸發流，用g*m-2*s-l表示)之間的比率被定義為formulaseeoriginaldocumentpage28其中值在0-1範圍內的小表示由脂質在與水層的界面處的均勻分布所確定的對蒸發的阻力。數據用DATAPHYSICS軟體加以處理[MianoF.etal,J.Phys:Condens.Matter16(2004)S2461-S2467]。以下描述的實驗，參照在受蒸發性乾眼影響的患者中眼淚的蒸發現象，確定了水溶液的蒸發速度。連同蒸發速度一起，檢測了流體的表面張力，其是淚液的重要性能。提供的數據與多種眼用製備物(preparations)對代表淚膜的模型系統的蒸發速度的影響有關。在已分配一滴12|ul容積的HBSS(Hanks平#!"鹽糹容液，其包含CaCl2.H20,0.19mg/mL;MgS04，0駕mg/mL;KCl，0.40mg/mL;H2P04,0.06mg/mL;NaHC03，0.35mg/mL;NaCl，8.0mg/ml以及D-葡萄闢唐，1.0mg/mL)以後，熟練地添力。已知容積，例如1jal的在氯仿中的天然脂質溶液，然後等4寺兩分鐘以-使氯仿蒸發並在液體-空氣界面同時形成脂質層。然後以4安體積計為10%-50%的液滴的體積的範圍，添加已知容積的所才企查的眼用溶液。測試了在以下表13中記錄的製劑。tableseeoriginaldocumentpage28RefreshEndura(USA)在水中的包含1%甘油、1%聚山梨酯80、卡波姆、甘露醇、蓖麻毒蛋白油、氫氧化鈉的商業產品TSP(羅望子種子多泮唐)在水中的提取自羅望子種子的多糖(0.5%或1.0%);甘露醇、苯4L氯銨實施例1在不同的溫度和相對溼度的條件下，測量了平4軒鹽水溶液(HBSS)和眼用組合物的蒸發速度。條件T=25±1。C;R.H.=66%,藉助於NaN02的4包和溶液力口以控制。表14組合物JwHBSS8.26xl(T5±3.1x10-6g/m2/sHBSS+瞼板腺4.46x1CT5±1.67xl(T6g/m2/s10%乳劑6.37x10-5±2.54x10-6g/m2/s條件T=36±1。C,R.H.=15%,藉助於LiCl飽和溶液加以控制。表15組合物了wHBSS3,919x10-4±4,1x10-5g/m2/sHBSS+瞼板腺2.555x10-4±5.4xl(T5g/m2/s10%乳劑2.802xl(T4±4.01x10-5g/m2/s該實施例說明了，作為本發明的目的的組合物如何能夠以與瞼板腺類似的方式、在不同環境條件下、以及尤其是當相對溼度較低時(如在辦公室、機場、飛機、汽車等中經常發生的)，降低水溶液的蒸發速度。29實施例2在不同溫度和相對溼度條件下並且在添加所研究的或用於比較的不同組合物容積的情況下，與具有瞼板腺的溶液相比，測量了平4軒鹽水溶液(HBSS)的蒸發速度。條件T=36±1。C;R.H.=15%。添加1pl所研究的或用於比4交的組合物。表16tableseeoriginaldocumentpage30條件T=36±1。C;R.H.=15%。添加5pi所研究的或用於比較的組合物。在眼中眼用製備物和流體之間的該比率更類似於洗眼水的滴劑(才目比於添力口<又1JLll)。表17tableseeoriginaldocumentpage30o的最優值是由瞼板腺給出的值。測試化合物的o越接近此值，則這些化合物將越有效地生理上減少淚膜的含水部分的蒸發。才艮據i亥實施例，可以4,斷，RefreshEndura，添力W氐容積、到滴劑中是有歲丈的，如果以接近洗眼水的滴劑的容積添加，則會復原脂質膜，而TSP,人來沒有達到生理①值。另一方面，乳劑在所有〗吏用的實-瞼條件下在減少水溶液蒸發方面呈現生理有效性。實施例3測量了平衡鹽水溶液(HBSS)、鹽溶液(在存在邁博姆脂質(或瞼沐反脂質，Meibomianlipids)的情況下)、目艮用溶液以及上述乳劑的表面張力。條件T=25。C;U.R.=95%，對於用十二水合石充酸二鈉々包和的〉容液。表18tableseeoriginaldocumentpage31*0.4%溶液。該實驗說明了本發明的乳劑的令人驚訝的特性當它們與包含二價陽離子(Ca2、Mg")的鹽水溶液接觸時，會降低表面張力。/人該實—驗顯然的是，正常表面活性劑(RefreshEndum或TSP製劑)的簡單存在並不決定有效表面張力的降低，而作為本發明的目的的乳劑則會如此。針對RefreshEndum或TSP獲得的悽丈據表明，當它們以類似系統被引入至天然系統時，它們並不能成功地4艮好地分布在邁博姆脂質中。另一方面，針對作為本發明的目的的乳劑獲得的表面張力的減少值以及與力口入到水;容液中的容積的比例表明，這才羊的組合物^艮好地與邁博姆脂質結合。實施例4為了評^介本發明的目的的組合物整合和重現瞼糹反腺脂質的功能的能力，評價了通過比較在國內和國際市場上目前可獲得的不同組合物與本發明的組合物和自然瞼板腺脂質而確定的蒸發速度的降低。在這種情況下還使用了懸滴系統。在以下記錄的表19中比較了指定的組合物。表1910。/。乳劑(SIFI)蛋黃卵磷脂，豆油，其在TRIS緩衝液中Refreshendura*RE(USA)蓖麻毒蛋白油、聚山梨酯-80、卡波姆1342及甘油10%Intralipid(英脫矛J匹淨+)承承豆油、卯;岸脂、甘油安羅i-劑(Soothe)*4.50/。礦物油(Restoryl)、聚山梨酯(polisorbate)-80*目艮用《且合物**,爭月永內營養組合物如從圖5中記錄的圖可以觀察到的，不同於其他測試組合物，作為本發明的目的的脂質乳劑(SIFI)在我們的體外模型中可以以統計學顯著的方式減少蒸發並且類似於邁博姆脂質(分別為28%和31%),而在市場上可以發J見的產品在統計學上有步文')"生4交差。藉助於流變測量，還觀察到，在存在表面壓縮(來自眨眼期間的眼瞼)的情況下，自然邁博姆脂質膜主要具有彈性性能，其有利於眨眼以後淚膜的重建。可以發現，本發明的目的的組合物顯著地對應於表徵自然邁博姆脂質膜在空氣/水界面的擴散的物理性能。這樣的特有的流動性有利於眨眼以後淚膜的正確重建。這並不是明顯的結果，因為發現，包含磷脂的其他組合物和某些商業乳劑產生顯著不同的界面。在SIFI乳劑中的組合物表明具有這樣的物理性能，其表徵自然邁博姆脂質膜在空氣/水界面的擴散。該特定特徵使得本發明的組合物特別適合於載送眼用藥物，該眼用藥物需要快速擴散、整合以及與淚液的相容性，這決定了在眼組織中的良好分布和動力學並協同加強多種藥物的作用。在結膜嚢中給予以後，事實上，由於淚中存在的離子，組成乳劑的相淨皮分離，並釋》文有歲文組分。尤其是，當改變脂質層的定性-定量組成時，如在受治療者受眼乾燥、乾眼綜合症(通過蒸發)、變態反應、細菌或病毒感染等影響的情況下，本發明的組合物能夠與不足的脂質層結合，並恢復其生理條件。抗變應和抗炎有效性如在本說明書的前言部分中所提及的，作為本發明的目的的多種組合物呈現令人驚訝的抗變應和抗炎性能。還觀察到，通過給予33包含抗炎或抗變應藥物的本發明的組合物，相對於使用配製在已知組合物中的所述藥物，可以獲得顯著和意外改善的治療反應。在用體內表面炎性模型對糖皮質激素進行的實驗中，本發明的組合物意外地具有可與闢唐皮質激素相比的有效性(圖6)。然後，用體內免疫變應模型，尤其對大鼠中的主動性眼過敏性研究了這樣的效應。大鼠眼組織，事實上，響應於全身過敏性現象。使用的實驗模型具有類似於在人體病理學中觀察到的特性，其臨床體徵是毛細血管的擴張、結膜水腫以及增加的血管通透性(BlochJK，OhmanJ，WaltinJ，andCyganRN."Potentiatedreaginresponse:InitiationwithminutedosesofantigenandalumfollowedbyinfectionwithNippostrongylusbrasiliensis"JImmunol110:197,1973)。4吏用了約150-175g重的20隻;難性威斯^荅大鼠(wistarrat)。通過腹膜內注射在1ml無菌0.9%NaCl中的100mg的卵清蛋白加上20mg的明石凡，4吏動物免疫。在14天以後，4誇動物分為多組並4妄受抗原(在PBS中的10ml的100mg/ml卵清蛋白)的局部攻擊(4兆戰)。在攻擊前即刻，將伊文思藍(EB)著色劑(1.25mg/100g/lml的PBS)注入到先前用醚麻醉的動物的尾靜脈中。在發生眼過敏反應以後，決定上述臨床體徵的變態反應的介質(組胺、5-羥色胺、白三烯、血小板活化因子-PAF、嗜曙紅細胞趨化因子等)通過肥大細胞和嗜鹼細胞釋放。尤其是，通過激活的肥大細胞和嗜鹼細胞釋放的組胺會引起血管通透性的增力口，並隨後通過血液循環而發生伊文思藍-白蛋白的外)參以及積累在眼組織中，乂人而引起7jc肺(BairdRS,BlochJK，andAllansmithMR."Edematestforassessingocularanaphylaxis".CurrEyeRes2:657,1983)。雖然血管通透性是用於評價變態反應強度的適當參數，但在誘導過壽丈性30分4中以後測4尋的在眼組織中的著色劑的外、滲用作變態反應的一示i己。測試了這些組合物^:照水和2.2%甘油1^/。乳劑—5%乳劑1%乳劑"5T5。/。地塞米^^岸酸鈉溶液在10%乳劑中的0.14%棕櫚酸地塞米+>—4尋該物質局部施用(15lU)到動物的右眼中，未治療(處理)左眼。在眼攻擊(ocularchallenge)前5、4、3、2、1小時，按照在關於皮質#唐皮質;敫素(corticoglucocorticoid)的文獻中寺艮道的禾呈序(CalongeMC,PastorJC，HerrerasJMandGonzalesJL"Pharmacologicmodulationofvascularpermeabilityinocularallergyintherat，，.InvestOphthalmolVisSci28:264，1987)給予乳劑。在攻擊以後，動物在結膜水平產生變態反應，在最初5分鐘以後，已經可以看到，並在最長30分鐘內，可以看到結膜和瞼水腫。攻擊後30分鐘，通過頸部脫位處死動物。除去眼和眼瞼，稱重並浸入由丙酮和0.5%石克酸鈉(分別以14:6比率)組成的4是取;容液中，然後在攪拌下保持在室溫下。24小時以後，以2000rpm離心樣品10分鐘，然後用分光光度計在620nm處讀出上-)青液的J貞色強度。只于于每個實馬全，製備標準參考曲線(standardreferencecurve)，用於將吸光單位變換為mg/ml溶液，然後將lt據標準化(normalise)為每mg組織。數據表示成，相對於未藥理治療的對照動物，在經治療動物的眼組織中的EB夕卜滲百分比。如圖7中已知的，在所利用的才莫型中，在測試組合物中觀察到劑量依賴型有效性，其對於包含大於1%的油性成分的濃縮物的乳劑呈現統計顯著性。尤其是，觀察到，相對於對照，10%乳劑顯示出著色劑外滲的50%抑制，並且5%乳劑對於變態反應施加大約37%抑制。從實驗還觀察到，其中包含(攜帶)有棕櫚酸地塞米松的乳劑對有效組分的作用具有協同效應，其中有效組分(雖然為0.14%)具有比0.15%地塞米+>磷酸鈉溶液更大的效應。而且，尤其是，如果與其載體(10。/。乳劑)的有效性相比，乳劑對棕櫚酸地塞米+>的效應的協同作用，相對於通過比較0.15%溶液和PBS所產生的，統計顯著性更大(圖8)。如從上述可以明了的，本專利申請可以獲得用於眼用的藥物組合物，其允許採用天然物質。此外，本領域技術人員可以對組合物進行許多變型，並且所有變型均在本文所附權利要求的保護範圍內。3權利要求1.用於眼用的藥物組合物，包括乳化在水中的由天然來源的兩性離子磷脂構成的磷脂成分以及由天然來源的油構成的油性成分。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述油性成分與磷月旨成分之間的比率為4:1-1:1。3.根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其中，所述油性成分與磷脂成分之間的比率優選為3:1,更優選為2.3:1。4.根據權利要求l、2或3所述的藥物組合物，其中，基於所述組合物的總重量，按重量計所述磷脂成分以0.01%-7%的量存在，並且所述油性成分以0.01%-28%的量存在。5.根據權利要求1-4中任一項所述的藥物組合物，其中，所述磷脂成分以0.1%-5%,優選以0.3%-3%存在，並且所述油性成分以0.3%-15%,優選以0.7%-70/0存在。6.才艮據權利要求1-5中任一項所迷的藥物組合物，其中，相對於所述》粦脂的總重量，所述磷脂成分包括50-70%的量的磷脂醯膽鹼、5-20%的磷脂醯乙醇胺、1-10%的鞘磷脂、1-10%的溶血磷脂醯膽鹼、2%-15%的中性脂質。7.根據權利要求1-6中任一項所述的藥物組合物，其中，所迷油性成分包括基本上為天然來源的油，如豆油、橄欖油、向日葵油、魚油、發u璃苣油、麻油、大麻灃予油、玉米油、衝帛對予油。8.根據權利要求1-7中任一項所述的藥物組合物，其中，所述油性成分包4舌非才及性甘油三酯形式的油。9.根據權利要求8所述的藥物組合物，其中，構成所述非極性甘油三酯的脂肪酸選自例如肉豆蔻酸、亞油酸、油酸、亞麻酸、4宗推:i酸、衝宗推1油酸、石更脂酸、二十-友五烯酸、花生四丈希酸、二十二碳蹄酸。10.根據權利要求1-9中任一項所述的藥物組合物，另外包括具有低離子力的緩衝劑，使得成品的pH在6.5-8的範圍內。11.根據權利要求10所述的藥物組合物，其中，所述緩衝劑選自Tris、NaOH、組氨酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、賴氨酸、甘氨酸、絲氨酸，可以用酸性成分調節至適當的生理pH。12.根據權利要求1-11中任一項所述的藥物組合物，另外包括滲透壓的非離子或低離子力調節劑，用於調節所述組合物的滲透壓直到獲得在0.100-0.320Osmol/kg範圍內的值。13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其中，所述滲透壓的調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、乙二醇、丙二醇、葡萄糖。14.根據權利要求1-13中任一項所述的藥物組合物，另外包括來自穩定劑、表面活性劑、輔助表面活性劑、抗氧化劑和/或抗微生物防腐劑、增稠劑、線性或分支鏈聚合物、胺基酸中的至少一種藥劑。15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中，所述穩定劑、表面活性劑、輔助表面活性劑、抗氧化劑、抗-微生物防腐劑、增稠劑、線性或分支鏈聚合物、胺基酸選自生育酚、游離脂肪酸以及它們的鹽或書亍生物、聚山梨酯、pluronic、cremophor、HPMC、透明質酸、黃原膠、對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、聚六亞甲基雙胍(PHMB)、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸、醇類。16.根據權利要求1-15中任一項所述的藥物組合物，進一步包括有效組分或有效組分的固定組合。17.根據權利要求16所述的藥物組合物，其中，所述有效組分選自奧洛4也定、左卡巴^斤汀、4i坦前列素、並唐皮質〗敫素、第二、第三或第四代的氟p套諾酮類以及它們的混合物。18.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中，可以以與P-內醯胺類、頭孢菌素類和大環內酯類的固定組合來使用所述有效組分。19.根據權利要求17所述的藥物組合物，其中，奧洛他定和左卡巴斯汀以在0.02%至0.2%之間的濃度使用，拉坦前列素以在0.002%至0.01%之間的濃度4吏用，衝唐皮質;敫素以在0.001%至1%之間的濃度使用，而第二、第三或第四代的氟會諾酮類以在0.1%至0.6%之間的濃度^f吏用。20.目艮用藥物組合物，由以下組成tableseeoriginaldocumentpage421.眼用藥物組合物，由以下組成:tableseeoriginaldocumentpage522.眼用藥物組合物，由以下組成:tableseeoriginaldocumentpage523.眼用藥物組合物，由以下組成:tableseeoriginaldocumentpage524.目艮用藥物組合物，由以下組成:tableseeoriginaldocumentpage5tableseeoriginaldocumentpage625.眼用藥物組合物，由以下組成用三(羥甲基)曱基甘氨酸緩衝的5%乳劑(%w/w)tableseeoriginaldocumentpage626.眼用藥物組合物，由以下組成:tableseeoriginaldocumentpage627.目艮用藥物組合物，由以下症且成:tableseeoriginaldocumentpage628.目艮用藥物《且合物，由以下糹且成:tableseeoriginaldocumentpage729.目艮用藥物《且合物，由以下《且成:tableseeoriginaldocumentpage730.眼用藥物組合物，由以下組成:tableseeoriginaldocumentpage731.目艮用藥物《且合物，由以下組成:tableseeoriginaldocumentpage832.根據權利要求16-31中任一項所述的藥物組合物，其中，所述有效組分由所述有效組分的4壬4可一種鹽或酯組成。33.用於製備根據權利要求1-32中任一項所述的藥物組合物的方法，包4舌以下步駛《在約70±15°C下在一個容器中製備水相，所述水相包括水以及可能地如在權利要求10-15中所記錄的水溶性成分；在約70±15。C下分開製備油相，所述油相包括所述磷脂成分和所述油性成分以及可能地如在權利要求7-9和14-15中所記錄的脂溶性成分，攪拌直到獲得均相；將所述油相加入到所述水相中或反之亦然；用水使其達到期望的容積；通過使用渦輪機製備粗乳劑；如果有必要，用酸性或石鹹性溶液將pH調節至生理^f直；藉助於高壓均化器來均化和穩定所述乳劑；在120±10。C下對所述乳劑進行滅菌達到F。(確保產品的無菌性所需的樣i生物死亡率)所需的時間；3奪所述乳劑;令卻至20±10。C。34.用於製備根據權利要求1-32中任一項所述的藥物組合物的方法，其中，原^f和半成品的糹喿作工序直到最終產品的滅菌和包裝是在缺少氧氣或氧氣的壓力值小於3%的氣氛中進行的。35.用於製備根據權利要求28-32中任一項所述的含藥藥物組合物的方法，其中，在添加所述-粦脂以前^尋疏水性有歲文《且分加入到所述油相中。36.用於製備根據權利要求28-32中任一項所述的含藥藥物組合物的方法，其中，如果耐熱，將兩性有刻:組分在滅菌以前加入到完全脂肪相(油+磷脂)中或加入到完全組合物中，或者如果不耐熱，在無菌下加入到先前經滅菌的完全製劑中。37.衝艮據4又利要求1-32中4壬一項所述的藥物組合物，所述藥物組合物作為藥物。38.根據權利要求1-27中任一項所述的藥物組合物作為載體在眼用藥物中的應用。39.根據權利要求1-28和32中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療眼乾燥或乾眼綜合症的藥物中的應用。40.根據權利要求1-27和32中任一項所述的藥物組合物在製備抑制所述淚力莫的水層蒸發的藥物中的應用。41.根據權利要求1-27和32中任一項所述的藥物組合物在製備具有抗炎/抗變應活性的眼用藥物中的應用，其中，相對於所述組合物的總重量，所述磷脂和油性成分的量為按重量計大於或等於1%。42.根據權利要求1-27中任一項所述的藥物組合物作為載體在系統性藥物中的應用。全文摘要本發明涉及用於眼用的基於脂質的藥物製劑，包括乳化在水中的由天然來源的兩性離子磷脂構成的磷脂成分以及由天然來源的油構成的油性成分。尤其是，本發明涉及眼用製劑，其可用於例如將藥物運送到眼部以及用於治療眼乾燥，能夠恢復淚膜的脂質層。尤其是，在非臨時性而是病理性情況下，如乾眼綜合症，這樣的製劑也能成功地減少經常存在的炎性成分。文檔編號A61K9/00GK101657184SQ200780052387公開日2010年2月24日申請日期2007年12月24日優先權日2007年3月30日發明者瑪麗亞·格拉齊亞·馬佐內,瓦萊裡婭·瑪麗亞·卡爾梅拉·莫斯凱蒂,福斯託·朱塞佩·米亞諾,萊蒂齊婭·加埃塔納·洛格拉索申請人:司斐股份有限公司