奎寧環碳酸酯衍生物及其藥用組合物的製作方法

2023-07-04 17:38:11

專利名稱：奎寧環碳酸酯衍生物及其藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作毒蕈鹼受體拮抗劑的奎寧環(quinuclidine)碳酸酯衍生物、制 備這種衍生物的方法、含有它們的組合物及其治療用途。
背景技術：
起毒蕈鹼(M)受體拮抗劑作用的季銨鹽目前在治療中用於誘導支氣管擴張，以治 療呼吸性疾病。眾所周知的M受體拮抗劑的實例以異丙託溴銨和噻託溴銨為代表。已經開發了起選擇性的M3受體拮抗劑作用的幾個化學類別，用於治療炎性或阻 塞性氣道疾病諸如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在WO 02051841、WO 03053966和WO 2008012290中，描述了奎寧環氨基甲酸酯衍 生物和它們作為M3拮抗劑的應用。所述M和M3受體拮抗藥物目前通過吸入來給藥，以便將藥物直接遞送至作用部 位，並由此限制系統性暴露。但是，儘管吸入途徑允許限制系統性暴露，已知的化合物仍然可能因為系統性吸 收而表現出不希望的副作用。因此，非常希望提供這樣的M3受體拮抗劑，其能在局部起作用，同時具有高效能 和長作用時間。所述藥物一經吸收馬上被降解為無活性的化合物，不具有毒蕈鹼拮抗劑特 有的任何系統性副作用。本發明提供了具有這些治療上希望的特徵的奎寧環碳酸酯衍生物。通式(I)的化合物起軟藥的作用，因為它們能在肺中產生持續的支氣管擴張效 應，但是在進入人血漿中以後連續地且快速地轉化成無活性的代謝物。該性能在安全性方面具有巨大優點。

發明內容
具體地，本發明涉及通式(I)的奎寧環碳酸酯衍生物
權利要求
1.通式⑴的化合物
2.權利要求1的化合物，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-燒基。
3.權利要求1的化合物，其中R是被-Z-R1取代的(C1-C6)-烷基，其中Z是0、C0或鍵， 且R1是芳基或雜芳基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
4.根據式(II)的權利要求1的化合物，其中R是CH2,Z是⑶，且R1是噻吩基
5.權利要求4的化合物，其中A是任選地取代的芳基或雜芳基或芳烷基或雜芳烷基或 式(a)的基團
6.權利要求4的化合物，其中A是式(a)的基團，其中R3和R4都是苯基，其優選地被 一個或多個滷素原子取代。
7.權利要求4的化合物，其中A是式(a)的基團，其中R3和R4都獨立地是苯基，且它 們通過Y基團相連，形成式(b)的三環系統，所述Y基團可以是(CH2)n，其中η = 0-2，其中 當η = 0時，Y是單鍵，
8.權利要求4的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
9.權利要求4的化合物，其中A是苄基，其任選地被一個或多個滷素原子取代。
10.權利要求4的化合物，其中A是聯苯甲基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
11.權利要求4的化合物，其中A是噻吩基甲基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
12.根據式(III)的權利要求1的化合物，其中R是被Z-R1基團取代的丙基，其中Z是 0，且禮是苯基
13.權利要求12的化合物，其中A是芳基或雜芳基或芳烷基或雜芳烷基或式(a)的基 團，其中R3和R4都獨立地是芳基或雜芳基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
14.權利要求12的化合物，其中A是式(a)的基團，其中R3和R4都是苯基，其優選地 被一個或多個滷素原子取代。
15.權利要求12的化合物，其中A是式(a)的基團，其中民和R4都獨立地是芳基或雜 芳基，且它們通過Y基團相連，形成式(b)的三環系統，所述Y基團可以是(CH2)n，其中η = 0-2，其中當η = 0時，Y是單鍵，
16.權利要求12的化合物，其中A是9H-芴-9-基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
17.權利要求12的化合物，其中A是苄基，其任選地被一個或多個滷素原子取代。
18.權利要求12的化合物，其中A是聯苯甲基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
19.權利要求12的化合物，其中A是噻吩基甲基，其優選地被一個或多個滷素原子取代。
20.藥物組合物，包含與一種或多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑相混合的權利 要求1-19的化合物。
21.權利要求1-19的任意化合物用於預防和/或治療任意支氣管阻塞性或炎性疾病、 優選哮喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的用途。
22.裝置，包含權利要求20的藥物組合物。
23.根據權利要求22的裝置，所述裝置是單劑量或多劑量乾粉吸入器、計量劑量吸入 器或軟霧噴霧器。
24.製備權利要求1的式⑴化合物的方法，所述方法包括下述步驟(i)使式(2)的 氨基-醇與1，1』 _羰基二咪唑反應，得到式(3)的咪唑衍生物；(ii)然後與式(4)的醇反 應，從而得到式(5)的化合物；(iii)然後藉助於烷化劑RX進行烷基化，得到式(I)的季銨鹽。
全文摘要
本發明涉及用作毒蕈鹼受體拮抗劑的奎寧環碳酸酯衍生物、製備這種衍生物的方法、含有它們的組合物及其治療用途。
文檔編號A61K31/439GK102112474SQ200980130187
公開日2011年6月29日 申請日期2009年7月21日 優先權日2008年8月8日
發明者G·阿瑪利, M·德爾卡內爾 申請人:奇斯藥製品公司