4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法與流程

2023-07-05 01:30:51

本發明屬於藥物技術領域，具體涉及4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的新合成方法。

背景技術：

苯磺貝他斯汀，其化學名稱為(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶)甲氧基]哌啶}丁酸苯磺酸鹽，分子式為C21H25ClN2O3·C6H6O3S，其結構式如式Ⅰ所示，苯磺貝他斯汀是第二代非鎮靜性抗組胺類藥物，是由宇部興產研發和田邊三菱製藥株式會社共同開發，2000年首次在日本上市，商品名為Talion。苯磺貝他斯汀是組胺H1受體拮抗劑，主要用於治療過敏性鼻炎、蕁麻疹和皮膚疾病引起的瘙癢(溼疹，皮炎，痒疹，皮膚瘙癢症)適應症。2010年5月SFDA批准進口田邊三菱製藥株式會社生產的苯磺貝他斯汀片。

4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯(如式Ⅱ所示)是苯磺貝他斯汀的關鍵雜質。

雜質研究是控制藥品質量的一個重要指標，對於藥品的質量評價，藥品本身的療效及安全性均有重要影響，對於該雜質的研究屬於非常有意義的工作。

作為4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的類似物的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯，其合成 方法已有相關文獻報導，如在文獻EP335586，(1989)中報導了由(S)-2-[(4-氯苯基)(哌啶-4-氧基)甲基]吡啶合成苯磺貝他斯汀的方法，其合成方法是利用式Ⅴ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶與式Ⅵ所示的4-溴丁酸乙酯在碳酸鉀作用下經縮合、水解、成鹽3步反應合成了苯磺貝他斯汀的消旋體；其中，式Ⅴ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]哌啶與式Ⅵ所示的4-溴丁酸乙酯經縮合得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸乙酯為合成苯磺貝他斯汀的關鍵中間體，反應式如下所示。

目前，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成仍未見相關文獻報導。同時，由於4-溴丁酸異丙酯，製備方法複雜，成本較高，不易得，因此按照上述類似方法合成4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯變得不易實現；所以，開發其新的實用合成方法，簡單快捷合成高純度的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯，將是十分有醫藥工業價值的工作，對於產品質量控制和保證藥品消費者的用藥安全意義重大。

技術實現要素：

為了解決上述問題，發明人在研究過程中預料不到的發現，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進行反應，能夠合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯，該方法使用的原料易得，反應條件相對簡單，操作相對簡便，不需特殊的儀器裝置，僅需一步反應，易於用於大規模生產，基於上述發現，從而完成了本發明。

因此，本發明的目的在於提供一種4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的新合成方法。

為實現上述目的，本發明的技術方案為：

式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進行反應合成式Ⅱ所示的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯。

本發明所述的合成方法，式Ⅲ所示的起始原料可以是消旋體或單一構型的光學異構體；當採用消旋體為起始原料時，產物為消旋體(S與R異構體各50％)；當採用S-構型的光學異構體為起始原料時，產物為主要含有S-構型的光學異構體或消旋體；當採用R-構型的光學異構體為起始原料時，產物為主要含有R-構型的光學異構體或消旋體。另外，為了製備高光學純度的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯，可以採用高光學純度的(S)-構型的式Ⅵ的原料，然後再將所得產物通過精製提高光學純度，得到合格產品。

優選的，上述的方法中，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在惰性有機溶劑介 質中進行反應，所述的惰性有機溶劑可以選擇任意的對原料具有可溶性的惰性有機溶劑，也可以是該類溶劑的混合物。

優選的，所述惰性有機溶劑為乙二酸二甲酯(DMA)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)和二甲基亞碸(DMSO)中的一種或多種。

更優選的，所述惰性有機溶劑為N，N-二甲基甲醯胺(DMF)和/或二甲基亞碸(DMSO)。

本發明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，優選式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物在催化劑的作用下進行反應，所述的催化劑為任意的能夠改變式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物進行反應的反應速率的物質。

優選的，所述催化劑為碳酸銫、碳酸鉀、氫氧化鉀和氟化鉀中的一種或多種，優選氟化鉀。

本發明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進行反應，所述式Ⅲ與式Ⅳ所示的化合物的摩爾比為0.5-10，優選式Ⅲ與式Ⅳ所示的化合物的摩爾比為1.0-2.0。

本發明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進行反應，反應溫度為0-100℃。

優選的，以式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進行反應，反應溫度為20-30℃。

本發明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，當採用惰性有機溶劑介質反應時，所述惰性有機溶劑介質與式Ⅲ化合物質量之比大於1，且小於或等於30，優選的，所述惰性有機溶劑介質與式Ⅲ化合物質量之比3-6。

本發明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，當反應時添加催化劑，所述催化劑與與式Ⅲ化合物質量 之比為0.1-10，優選的，所述催化劑與底物的質量比為1.0-2.0。

本發明所述的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的合成方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物為原料進行反應，一般反應5-6小時左右可以達到90％以上的轉化率；所述反應結束後，除去惰性有機溶劑介質，經乙酸乙酯和/或水萃取，乾燥，過濾，濃縮至無水得產品；如停止反應後減壓蒸出有機溶劑，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，有機相再用水萃取洗滌兩次，然後用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到產品。

本發明的有益效果在於：本發明提供的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的新合成方法，式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物原料易得，不需經過特殊的合成步驟來製備，該方法所得產品可以是包括消旋體或單一構型的光學異構體；本發明提供的方法，條件相對簡單溫和，合成方法穩定，收率高，該反應也不需要特殊的裝置，僅需一步反應，操作簡單，便於進行放大製備。因此該方法十分適用於醫藥工業生產，對於控制產品的安全性、有效性和降低產品成本具有十分重要的意義。

附圖說明

圖1為實施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的HPLC含量測定結果；

圖2為實施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的一級質譜分析結果；

圖3為實施例1得到的4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯的二級質譜分析結果。

具體實施方式

所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不是本發明 的內容僅限於所舉實施例。所以熟悉本領域的技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。

以下實施例中，所用到的相關儀器與檢測條件如下：

高效液相色譜柱：Agilent Eclipse XDB-C8，規格150×4.6mm，5μm；

HPLC分析的色譜條件：

檢測波長：260nm；

流速：1.0ml/min；

柱溫：30度；

進樣量：20ul；

稀釋劑：乙腈：水＝30：70；

流動相：乙腈-磷酸鹽緩衝溶液(30:70)(取磷酸二氫鉀6.8g，加水1000ml使溶解，每700ml緩衝鹽中加入戊烷磺酸鈉1.0g，用磷酸調節pH至3.0)。

實施例1

在1L三口反應瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然後在攪拌條件下，加入60mL DMF，3.0g無水KF，7.1g碘代異丙烷，20℃反應5小時，

後處理：停止反應，減壓蒸出DMF，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相再分別用100mL水萃取洗滌兩次，然後用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到10.5g，收率95％。

HPLC分析，4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸異丙酯含量：99.4％；(詳見表1和附圖1)。

質譜分析：ESI顯示[M+1]＝431.3，與其理論分子量相符(見附圖2及附圖3，一級質譜和二級質譜)；

1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝1.214(d,6H)，δ＝1.666-1.892(m,6H)，δ＝2.041-2.130(m,2H)，δ＝2.252-2.351(m,4H)，δ＝2.723-2.739(m,2H)，δ＝4.945-5.028(m,1H)，δ＝7.264(d,2H)，δ＝7.355(d,2H)，δ＝7.527(d,1H)， δ＝7.647-7.703(m,1H)，δ＝8.488-8.507(m,1H)。

表1 實施例1的HPLC含量測定結果

實施例2

在1L三口反應瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋體10g，然後在攪拌條件下，加入30mL DMSO，4.7g碘代異丙烷，分次加入3.0g無水KF，30℃反應6小時，

後處理：停止反應，減壓蒸出DMF，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相用100mL水再萃取洗滌兩次，然後用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到10g，收率90％。

實施例3

在1L三口反應瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋體10g，然後在攪拌條件下，加入60mL DMA，1.5g無水KF，9.5g碘代異丙烷，30℃反應6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體7.8g，收率70％。

實施例4

在1L三口反應瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然後在攪拌條件下，加入40mL DMF，12.6g碳酸銫，5.7g碘代異丙烷，80℃反應6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體4.2g，收率38％。

實施例5

在1L三口反應瓶中，加入4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸消旋體10g，然後在攪拌條件下，加入50mL DMF，5.7g無水碳酸鉀，5.2g碘代異丙烷，50℃反應6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體2.2g，收率20％。

實施例6

在1L三口反應瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然後在攪拌條件下，加入50mL DMF，2.9g氫氧化鉀，9.5g碘代異丙烷，20℃反應6小時

參照實施例1的方法處理得到得到淡黃色粘稠液體10.1g，收率91％。

實施例7

在1L三口反應瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然後在攪拌條件下，加入10mL DMF和10mL DMSO，3.0g無水KF，7.1g碘代異丙烷，20℃反應5小時，

後處理：停止反應，減壓蒸出DMF和DMSO，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相再分別用100mL水萃取洗滌兩次，然後用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到10.1g，收率91％。

實施例8

在1L三口反應瓶中，加入4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶基丁酸10g，然後在攪拌條件下，加入15mL DMA和15mL DMSO，2.9g氫氧化鉀，7.1g碘代異丙烷，100℃反應5小時，

後處理：停止反應，減壓蒸出DMA和DMSO，加入乙酸乙酯和水各100mL，萃取分液，有機相再分別用100mL水萃取洗滌兩次，然後用無水硫酸鎂乾燥，過濾，減壓濃縮至斷流得到9.5g，收率87％。

最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和範圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求範圍當中。