一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法與流程
2023-07-22 10:12:36
本發明涉及一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法。
背景技術：
甲磺酸酚妥拉明藥物適應症為嗜鉻細胞瘤的治療和術前準備，嗜鉻細胞瘤的診斷(酚妥拉明試驗)，預防和治療因靜脈注射去甲腎上腺素外溢而引起的皮膚壞死，心力衰竭時減輕心臟負荷。與擬交感胺類藥物合用，使後者的周圍血管收縮作用抵消或減弱；與胍乙啶合用，體位性低血壓或心動過速的發生率高；與二氮嗪合用，使二氮嗪抑制胰島素釋放的作用受抑制。甲磺酸酚妥拉明是短效的非選擇性α-受體阻滯劑(α1、α2)，能拮抗血液循環中腎上腺素和去甲腎上腺素的作用，使血管擴張而降低周圍血管阻力；拮抗兒茶酚胺效應，用於診治嗜鉻細胞瘤，但對正常人或原發性高血壓患者的血壓影響甚少；能降低外周血管阻力，使心臟後負荷降低，左心室舒張末壓和肺動脈壓下降，心搏出量增加，可用於治療心力衰竭。肌肉注射20分鐘血藥濃度達峰值，持續30－45分鐘；靜脈注射2分鐘血藥濃度達峰值，作用持續15～30分鐘。靜脈注射的半衰期(t1/2)約19分鐘。靜脈注射後，一次給藥量的13％以原形自尿排出。氯乙腈作為甲磺酸酚妥拉明藥物中間體，其合成方法優劣對於提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在於提供一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞銅5.6mol,2-氨基溴苯溶液(3)7.3—7.6mol,環己烷300ml,控制攪拌速度150—190rpm,升高溶液溫度至90--98℃，反應5—7h，降低溶液溫度至70--76℃，繼續反應80—120min,降低溶液溫度至10--16℃，靜置8—10h,析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，乙酸乙酯洗滌，脫水劑脫水，減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在二甲胺中重結晶，得晶體氯乙腈(1)；其中，步驟(i)所述的2-氨基溴苯溶液質量分數為60—65％，步驟(i)所述的環己烷質量分數為50—55％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸銨、溴化鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質量分數為70—75％，步驟(i)所述的乙酸乙酯質量分數為85—90％，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鈣、活性氧化鋁中的任意一種，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.5—1.7kPa,步驟(i)所述的二甲胺質量分數為90—96％。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在於：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種甲磺酸酚妥拉明藥物中間體氯乙腈的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞銅5.6mol,質量分數為60％2-氨基溴苯溶液(3)7.3mol,質量分數為50％環己烷300ml,控制攪拌速度150rpm,升高溶液溫度至90℃，反應5h，降低溶液溫度至70℃，繼續反應80min,降低溶液溫度至10℃，靜置8h,析出固體，過濾，硫酸銨溶液洗滌，質量分數為70％乙腈洗滌，質量分數為85％乙酸乙酯洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.5kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質量分數為90％二甲胺中重結晶，得晶體氯乙腈392.62g。收率82％。
實例2：
在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞銅5.6mol,質量分數為62％2-氨基溴苯溶液(3)7.5mol,質量分數為52％環己烷300ml,控制攪拌速度170rpm,升高溶液溫度至92℃，反應6h，降低溶液溫度至73℃，繼續反應110min,降低溶液溫度至12℃，靜置9h,析出固體，過濾，溴化鈉溶液洗滌，質量分數為72％乙腈洗滌，質量分數為87％乙酸乙酯洗滌，活性氧化鋁脫水，1.6kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質量分數為93％二甲胺中重結晶，得晶體氯乙腈406.98g。收率85％。
實例3：
在安裝有攪拌器、溫度計、滴液漏鬥的反應容器中，加入1-氯-2,2-二羥基乙胺(2)6.3mol,氯化亞銅5.6mol,質量分數為65％2-氨基溴苯溶液(3)7.6mol,質量分數為55％環己烷300ml,控制攪拌速度190rpm,升高溶液溫度至98℃，反應7h，降低溶液溫度至76℃，繼續反應120min,降低溶液溫度至16℃，靜置10h,析出固體，過濾，硫酸銨溶液洗滌，質量分數為75％乙腈洗滌，質量分數為90％乙酸乙酯洗滌，無水硫酸鈣脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集100--108℃的餾分，在質量分數為96％二甲胺中重結晶，得晶體氯乙腈435.71g。收率91％。