用於抑制psma的鎝-和錸-雙(雜芳基)絡合物及其使用方法
2023-07-21 22:30:16 1
專利名稱：用於抑制psma的鎝-和錸-雙(雜芳基)絡合物及其使用方法
用於抑制PSMA的鎝-和錸-雙(雜芳基)絡合物及其使用 方法相關專利申請的交叉引用本申請要求2008年12月5日提交的美國臨時專利申請第61/120，226號和2009 年5月21日提交的美國臨時專利申請第61/180，341號的權益，這兩個申請為任何和所有目的在此通過引用整體併入。
背景技術：
本發明大體上涉及放射性藥物及其在核醫學中作為示蹤劑、成像劑和用於治療各種疾病狀態的用途領域。眾所周知，腫瘤可以表達與其惡性表型相關的獨特蛋白，或者可以過表達數量多於正常細胞的正常組成型蛋白。特殊蛋白在腫瘤細胞表面上的表達提供了通過探測腫瘤的表型特徵和生化組成和活性來診斷和鑑定疾病的可能性。選擇性結合特定腫瘤細胞表面蛋白的放射性分子提供在非侵襲性條件下成像和治療腫瘤的有吸引力的途徑。 具體說，本發明人已經發現，放射性標記的PSMA蛋白配體經常在許多癌細胞上過表達，這提供了用於非侵襲性成像和選擇性靶向癌細胞的有吸引力的途徑。至少一百萬人罹患前列腺癌，據估計，60歲至80歲之間的美國男人有六分之一患有該疾病。每年被診斷出超過300，000的前列腺癌新病例。前列腺癌影響美國六分之一的男人，該疾病的死亡率僅次於肺癌。目前，世界範圍內外科手術、放射、藥物療法和微創治療的花費估計是20億美元，10億美元的花費在美國。目前對於復發性、轉移性、雄激素非依賴性前列腺癌缺乏有效的療法。需要使快速顯影前列腺癌和特異性靶向能夠允許現有放射療法的新物質。N-乙醯化α -連接的酸性二肽酶(NAALAD酶)還稱為穀氨酸羧肽酶II (GCPII)， 是在神經系統中將N-乙醯天冬氨醯-穀氨酸(NAAG)裂解成N-乙醯天冬氨酸和穀氨酸的神經肽酶，參見下文，描述了 NAALD酶經四面體中間體對NAAG的水解。該酶是共催化類別的金屬肽酶的II型蛋白，在活性位點含有兩個鋅原子。
權利要求
1. 一種式I化合物、其藥學可接受的鹽或溶劑化物
2.權利要求1所述的化合物，其中Rv是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
3.權利要求2所述的化合物，其中Rv是甲基。
4.權利要求1所述的化合物，其中每個Rt獨立為H或叔丁基。
5.權利要求4所述的化合物，其中Rt是H。
6.權利要求1所述的化合物，其中是e是0至4的整數，f是0至12的整數，並且g是0至6的整數。
7.權利要求1所述的化合物，其中W是-C(0)-NH-。
8.權利要求1所述的化合物，所述化合物是
9.權利要求1所述的化合物，其中Z是-NH-C(0)-。
10.權利要求1所述的化合物，其中Z是-C(O)-NH-CH(COOH)-C
11.權利要求1所述的化合物，其中ζ是-NH-C(O)-CH(NH2)-。
12.一種絡合物，包含金屬和權利要求1所述的化合物。
13.權利要求12所述的絡合物，其中所述金屬是Re、Tc、Y、Lu、Ga、In或Cu。
14.權利要求12所述的絡合物，其中所述金屬是放射性核素。
15.權利要求14所述的絡合物，其中所述金屬是鎝-99m、錸-186或錸_188。
16.權利要求12所述的絡合物，其中NRaRb是
17.權利要求12所述的絡合物，所述絡合物是
18.—種藥物製劑，包含根據前述權利要求任一項所述的化合物、其藥學可接受的鹽或溶劑化物和藥學可接受的賦形劑。
19.一種對患者的一個區域成像的方法，包括以下步驟給患者施用診斷有效量的前述權利要求任一項的化合物、其藥學可接受的鹽或溶劑化物，並獲得所述患者所述區域的影像。
20.一種對組織成像的方法，所述組織選自脾組織、腎組織和表達PSMA的腫瘤組織，所述方法包括使所述組織與絡合物接觸，所述絡合物包含放射性金屬和具有下式基團的化合物
21.權利要求20所述的方法，其中所述組織是表達PSMA的腫瘤組織。
全文摘要
一種式I化合物或其藥學可接受的鹽或溶劑化物與金屬例如錸、鎝和其他絡合以提供用於成像組織或治療疾病的絡合物，特別是當所述金屬具有放射性時。此類絡合物對PSMA蛋白具有特異性，並因此能夠用於成像或治療前列腺和所述蛋白在其中表達的其他組織。
文檔編號C07C275/24GK102272100SQ200980153722
公開日2011年12月7日 申請日期2009年12月4日 優先權日2008年12月5日
發明者C·齊默曼, G·陸, J·W·巴比克, J·喬亞爾, K·P·瑪勒斯卡, S·希利爾 申請人:分子製藥洞察公司