一種美羅培南中間體環合物的製備方法

2023-11-02 11:08:17 3

一種美羅培南中間體環合物的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種合成美羅培南中間體環合物(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基矽氧乙基]-4-乙醯氧基-2-氮雜環丁酮的中間體(3S,4S)-對甲氧基苯基-3-[(R)-1-羥基乙基]-4-乙醯基-2-氮雜環丁酮的製備方法，包括：將(2R,3R)-N-(對-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2,3-環氧丁醯胺溶於有機溶劑，加入路易斯酸作為催化劑，降溫，加入叔丁醇鈉或叔丁醇鉀進行反應，得(3S,4S)-對甲氧基苯基-3-[(R)-1-羥基乙基]-4-乙醯基-2-氮雜環丁酮。本發明的製備方法原料易得，價格低廉，反應收率高，反應條件溫和，汙染小，環境友好。
【專利說明】一種美羅培南中間體環合物的製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於有機化學領域，具體涉及一種美羅培南中間體的製備方法。
【背景技術】
[0002]4-AA，即(3R，4R) _3_ [ (R) _1_叔丁基二甲基矽氧乙基]_4_乙醯氧基_2_氮雜環丁酮，是合成培南類藥物的關鍵中間體。在合成4-AA的過程中，如下式所示的由(2R, 3R) -N-(對-甲氧基苯基)-N- (2-氧代-丙基)-2，3-環氧丁醯胺(式II化合物)製備(3S, 4S)-1-對甲氧基苯基-3- [ (R)-1-羥基乙基]-4-乙醯基-2-氮雜環丁酮(式I環合物)
的環合反應是一個較為關鍵的步驟。
[0003]
【權利要求】
1.一種(3S，4S)_對甲氧基苯基-3-[(R)-1-羥基乙基]-4-乙醯基-2-氮雜環丁酮的製備方法，包括: 將(2R，3R) -N-(對-甲氧基苯基)-N- (2-氧代-丙基)-2，3-環氧丁醯胺溶於有機溶劑，加入路易斯酸作為催化劑，降溫，加入叔丁醇鈉或叔丁醇鉀進行反應，得(3S，4S)_對甲氧基苯基-3- [(R)-1-羥基乙基]-4-乙醯基-2-氮雜環丁酮。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所述有機溶劑為四氫呋喃。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述路易斯酸選自氯化鋰或氯化鋅。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，加入路易斯酸後降溫至-10-5(TC，優選降溫至-10-20°C。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，加入叔丁醇鈉或叔丁醇鉀進行反應的溫度控制在-10~50°C。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，加入叔丁醇鈉或叔丁醇鉀進行反應的溫度控制在O~20°C。
8.根據權利要求1所 述的方法，其特徵在於，所述(2R，3R)-N-(對-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2，3-環氧丁醯胺與所述路易斯酸的摩爾配比為1:0.1-0.2 ;所述(2R, 3R) -N-(對-甲氧基苯基)-N- (2-氧代-丙基)-2，3-環氧丁醯胺與所述叔丁醇鈉或叔丁醇鉀的摩爾配比為1:2-3。
9.根據權利要求8所述的方法，其特徵在於，所述(2R，3R)-N-(對-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2，3-環氧丁醯胺與所述路易斯酸的摩爾配比為1:0.1-0.15 ;所述(2R，3R)-N-(對-甲氧基苯基)-N-(2-氧代-丙基)-2，3-環氧丁醯胺與所述叔丁醇鈉或叔丁醇鉀的摩爾配比為1:2-2.5。
10.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，將加入叔丁醇鈉或叔丁醇鉀進行反應後得到的反應混合物濃縮，得殘留物，向所述殘留物中加入二氯甲烷，以稀鹽酸溶液中和，二氯甲烷層以碳酸氫鈉溶液洗至中性，再以飽和食鹽水洗滌後，濃縮，得(3S，4S)_對甲氧基苯基-3- [(R)-1-羥基乙基]-4-乙醯基-2-氮雜環丁酮。
【文檔編號】C07D205/08GK103613526SQ201310655038
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2013年12月5日 優先權日:2013年12月5日
【發明者】周熹, 王朝陽, 周衛國, 葉大志, 江雪峰 申請人:江蘇漢闊生物有限公司