一種用於治療鼻炎的藥物組合物的製作方法

2023-11-01 19:02:02 1

一種用於治療鼻炎的藥物組合物的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種用於治療鼻炎的藥物組合物，其特徵在於含有氮卓斯汀以及檸檬醛為有效成分。所述氮卓斯汀的含量為0.001％～0.5％；所述檸檬醛的含量為0.01％～5％。還可以根據需要加入藥學上許可量的載體和/或增溶劑、賦形劑。
【專利說明】一種用於治療鼻炎的藥物組合物

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種由非鎮靜抗組胺藥物和影響白三烯活性物質的藥物組合物，其中 影響白三烯活性的物質可以是白三烯D4拮抗劑、5-脂加氧酶抑制劑或5-脂加氧酶-激活 蛋白（FLAP)拮抗劑。

【背景技術】
[0002] 現今，變應性疾患在世界範圍內日益增加。研究表明，世界上平均7. 5%的兒童和 青少年患有鼻結膜炎（花粉熱以及眼症候群）在西歐國家，上述疾病的流行尤為顯著，大約 14%。最近的詳細研究表明，變應性鼻結膜炎從其持續的炎症反應方面來看，是一種炎症過 程。迄今為止，組胺仍被認為是參與早期炎症的最重要介質、引發症狀的最重要觸發因子， 所述症狀包括局部發紅、噴嚏、騷癢和高分泌狀態（鼻溢，流淚），此外，包括白三烯在內的 介質也參與鼻塞、分泌和炎症進展過程（如，吸引前炎症細胞，促進細胞浸潤等）。由此，治 療目的即從單純對症治療改為結合抗炎治療，從而影響變應性疾患的內在炎症。組胺和白 三烯（LTs)均在變態反應的早期和晚期階段釋放。
[0003] -般來說，鼻結膜炎的急性症狀（騷癢、紅、腫、鼻溢和流淚）很容易控制，尤其是 在使用常用的第一代和其二代抗組胺藥物。但是，這些藥物幾乎對構成疾患基礎、並不斷進 展的炎症沒有療效。通常，病人及大夫均認為變應性鼻炎（鼻結膜炎）是小病，因此未給予 充分的治療。然而，導致的結果是引起一種所謂的疾病階段轉換發生，如廣為重視的支氣管 哮喘就是從危害較小的鼻炎發展而來。因此，充分、徹底治療變應性鼻結膜炎是絕對必須 的。只有這樣病人才能擺脫病痛，只有這樣才能預防某些情況下危害生命的疾病階段轉換。
[0004] 大量動物實驗和臨床研究提示，在鼻分泌物中可檢測到組胺和白三烯。由於組胺 H1受體的阻斷，明顯減輕了一些症狀，如噴嚏、局部紅腫、騷癢、鼻黏膜和眼的過度分泌。在 所有變態反應的急性期，明顯可見肥大細胞或嗜鹼性粒細胞的脫顆粒和胞內儲存的耗竭， 這種現象並不依賴於反應部位。此過程由胞內或胞外的鈣離子調控。
[0005] 但是組胺並不僅僅作為誘導變應症狀的介質起作用，它也可以通過影響細胞因子 的釋放作用於變應性炎症。一項人結膜上皮細胞（eye)的研究提示組胺明顯增加11-8和 GM-CSF(粒細胞巨噬細胞集落刺激因子）的分泌。這種釋放可被組胺H1受體拮抗劑所阻 斷，也就是說，此作用由H1受體介導。此外，我們知道變應性刺激不僅釋放肥大細胞和嗜鹼 性粒細胞胞內儲存的組胺，同時也使其它白三烯等介質重新開始合成。
[0006] 白三烯（leukotriene)是屬於花生酸類的介質，是花生四烯酸衍生物，後者是組 成膜磷脂的脂肪酸之一。白三烯在5-脂加氧酶（5-L0X)作用下，由花生四烯酸生成。迄今 為止，只有半胱氨醯-白三烯的病理相關作用已被確定，其中包括LT C4、LT D4和LTE4。受 體結合或合成抑制均可以激發白三烯活性。除抑制5-脂加氧酶外，抑制5-脂加氧酶-激 活蛋白（FLAP)也可以導致白三烯合成的減少。
[0007] 眾多白三烯拮抗劑中，只有少部分已經用於支氣管哮喘的治療中，如Zafirlukast、 朽1檬醒和pranlukast等。5-脂加氧酶抑制劑中，zileuton市面上已有售。名為FLAP抑制 劑的藥物包括如ΜΚ-591，ΒΑΥΧ 1005,這些藥物仍舊處於臨床試驗階段。
[0008] 組胺誘發的鼻塞發生於變態反應的早期，並僅持續幾分鐘，而白三烯引起的鼻塞 可持續至變應原激發後6?8小時，在反應晚期也可觀察到。與組胺不同，白三烯激發後並 無噴嚏和騷癢症狀。但是採用LT D4激發後，出現長時的嗜鹼性粒細胞浸潤現象，此細胞主 要參與變應性炎症（Fujika.M.等，詳見上述）。白三烯拮抗劑，如zafirlukast，可改善這些 被稱為晚期反應（如鼻塞）的症狀。
[0009] 氮卓斯汀（azelastine)是現今抗組胺藥物中唯一可以系統（片劑）和局部用藥 (鼻噴霧和眼藥水）的活性物質。因此，就是變應症狀非常嚴重的病人也可得到成功治療。 由於具有不同的製藥學配方，病人可依據症狀的性質和程度採用氮卓斯汀進行個體化治 療，從而抑制構成疾患基礎的炎症。
[0010] 對於變應性鼻炎/結膜炎的治療而言，由於所介紹藥劑的副作用太大，成功治療 病例的缺乏以及一些情況下的非特異性治療，極待有效、安全的聯合配方的問世。


【發明內容】

[0011] 由此本發明以研究發現為基礎，研製了用於治療變應性鼻炎/結膜炎的全新配 方。本發明涉及藥物組合物聯合配方局部應用或口服治療變應性和/或血管舒縮性鼻炎或 變應性結模炎的藥物方案，其中藥物組合物包括療效劑量的氮卓斯汀和檸檬醛。
[0012] 本發明的藥物組合物不僅起效快，而且療效高。此時伴有強大的抗炎效應，其原因 在於上述活性成分的作用模式互補，藥物動力學行為也相似。長時作用使得一日兩次用藥 成為可能。如果採用固定配方中含有這些活性成分，因為兩類活性成分包含於一粒藥片或 膠囊中，病人服用則更簡單一些。

【具體實施方式】
[0013] 根據本發明，所述抗組胺成分氮卓斯汀的濃度在0. 001 %?0. 5 %範圍內。
[0014] 連合配方中，所述檸檬醛的濃度在0.01%?5%範圍內。
[0015] 氮卓斯汀優選濃度為0. 05 %?0. 2 % ;檸檬醛的優選濃度為0. 01 %?5%。採用 優選劑量，可一日用藥一次至兩次。
[0016] 本發明所述的檸檬醛（英文：Citral)即"3,7_二甲基-2,6_辛二烯醛"，化學式 C1(IH160,是含有兩個雙鍵的不飽和鏈狀醛類單萜。
[0017] 它有以下兩種2-雙鍵順反異構體：
[0018] 檸檬醛a(Genarial):又名香葉醛、櫳牛兒醛，是2位雙鍵的E-異構體，結構化學 式（1)。淡黃色液體，有強的檸檬氣味，相對密度〇. 8898,沸點228°C，難溶於水，可以和乙 醇、乙醚混溶。
[0019]

【權利要求】
1. 一種用於治療鼻炎的藥物組合物，其特徵在於，含有氮卓斯汀以及檸檬醛為有效成 分。
2. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述氮卓斯汀的含量為0. 001 %?0. 5 %。
3. 如權利要求1所述的組合物，其特徵在於，所述檸檬醛的含量為0. 01%?5%。
4. 如權利要求1?3任一項所述的組合物，其形式為局部用藥。
5. 如權利要求1?3任一項所述的組合物，其形式為口服、點鼻液或眼藥水。
6. 如權利要求1?3任一項所述的組合物，還含有載體和/或增溶劑、賦形劑。
【文檔編號】A61P11/02GK104107178SQ201410242871
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2014年6月4日 優先權日:2014年6月4日
【發明者】田華, 夏先枝 申請人:田華