經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物的製作方法
2023-12-03 09:00:46
專利名稱：經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種經口腔黏膜吸收的藥物，具體講是一種可經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物，包括舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片等可全部或主要由舌下黏膜和/或口頰黏膜等口腔黏膜吸收的藥物製劑。
背景技術：
偏頭痛是一種慢性神經血管紊亂性疾病，是以瀰漫性或單側發作、疼痛劇烈、反覆發作為特徵的一種臨床常見病、多發病。全世界每年大約有15 % 18 %的女性和6 % 9 %的男性出現偏頭痛；在我國偏頭痛的發病率為4.2% 14.6%。曲坦類藥物是新一代治療偏頭痛的藥物，它選擇性激動5_HT1B/D1受體，專一性強，療效明確，自1991年2月第一個曲坦類偏頭痛治療藥舒馬曲坦上市以來，該類藥物已成為偏頭痛急性發作時的一線治療藥物。苯甲酸利扎曲坦是美國默克公司研製的第二代5-HT受體激動劑，目前已在美國、荷蘭、墨西哥等國家上市。與第一代曲坦類抗偏頭痛藥物相比，苯甲酸利扎曲坦的突出特點是對5-HT1B和5-HTD1具有高度親和力，而對和5-HT7受體親和力較低，對5_HT2、5_HT3、腎上腺素、DA、組胺、膽鹼或BZ受體無明顯活性，可用於高血壓患者的偏頭痛治療。另外，從曲坦類藥物的對比實驗獲知，苯甲酸利扎曲坦在迅速緩解疼痛方面優於其他曲坦類藥物，與那拉曲坦相比，對疼痛發作的早期治療更有效。目前，上市的苯甲酸利扎曲坦製劑有片劑、口崩片、膠囊等，均為口服製劑，起效較慢。據報導，苯甲酸利扎曲坦口服給藥的首過效應明顯，生物利用度為45%，口服30分鐘後頭痛緩解率僅13 28%，在一定程度上影響了藥物療效和患者依從性。
發明內容
本發明提供一種經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物，以解決上述問題，顯著提高該藥物的生物利用度和療效，填補市場空白，並使患者能具有理想的依從性。本發明經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物，以苯甲酸利扎曲坦為有效藥物成分，與口腔黏膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成。所說的口腔黏膜藥物中可以接受的輔助成分，可以選擇目前在口腔黏膜藥物製劑中通常需要和/或使用的多種輔料成分，包括:崩解劑:如交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、微晶纖維素-微粉矽膠、可壓性澱粉、幹澱粉、澱粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種；填充劑:如微晶纖維素、乳糖、乳糖複合物Ludipress(由乳糖、Kollidon 30和Kollidon CL 組成)、Ludipress LCE(由乳糖和 Kollidon 30 組成)、Ludiflash(由 90%Mann i to I > 5 % Kollidon CL-SF 和 5 Kollicoat SR 30D 組成)、Cellactose80、Tablettose80>MicroceLac 100、StarLac、Prosolv HD 90、可壓性澱粉、澱粉、糖粉、葡萄糖、硫酸I丐、糊精、甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖糊精、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種；
粘合劑:如常用的聚維酮類成分(如Kollidon VA 64、Kollidon VA 64 Fine、Plasdone S_630)、澱粉漿、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、角叉菜膠、卡波姆、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠、黃原膠、海藻酸或如海藻酸鈉、海藻酸鉀、海藻酸鈣等其鹽類成分、海藻酸丙二醇酯等各種成分中的一種或幾種、磷酸澱粉鈉、殼聚糖、糊精和糖漿中的一種或幾種；潤溼劑:如常用的水、乙醇、無水乙醇及不同濃度的乙醇溶液中的一種或幾種；掩味(矯味)劑:如常用的甘草甜素、阿斯巴甜、晶狀麥芽糖、處理瓊脂(TAG)、甜菊苷、三氯蔗糖、黃原膠、糖精、維生素C、果糖、葡聚糖、甜蜜素、索馬甜、糖精、薄荷醇等允許使用的甜味劑和/或食用香精成分中的一種或幾種；潤滑劑:如常用的硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000 (或聚乙二醇6000)、微粉矽膠、滑石粉等成分中的一種或幾種。本發明上述經口腔黏膜吸收藥物中的苯甲酸利扎曲坦，是在口腔(主要在舌下或口頰部)中含化，全部或基本上是由包括口頰黏膜和舌下黏膜等口腔內的黏膜組織吸收起效，其具體製劑形式，可以包括目前已有使用的口頰含片、含片、舌下片、口腔粘附片和口腔貼片等。本發明上述藥物中，所說有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦在藥物製劑中的含量，一般可以為藥物總重量的1% 70%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應製劑的常規方式使用，藥物製劑單元的含量規格可以按目前的常用方式，有2.5mg(相當於苯甲酸利扎曲坦3.63mg)、5mg(相當於苯甲酸利扎曲坦7.265mg)、10mg(相當於苯甲酸利扎曲坦14.53mg)、15mg(相當於苯甲酸利扎曲坦21.795mg)、20mg(相當於苯甲酸利扎曲坦29.06mg)等。本發明上述經口腔黏膜吸收藥物的製備，可以採用目前同類藥物製劑的常規方式製備得到。以舌下片製劑藥物 為例，其典型的製備方式可以有:a.溼法制粒方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦與所選擇填充劑、矯味劑、崩解劑粉碎過篩、混合均勻，加入粘合劑制粒(或採用流化床制粒乾燥)並乾燥後，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，製得舌下片成品。b.直接壓片方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦與所選擇填充劑、矯味劑、崩解劑粉碎過篩、混合均勻，直接壓片，製得舌下片成品。本發明所述經口腔黏膜吸收的苯甲酸利扎曲坦藥物，服用方便，服用時不需用水，置於口腔的舌下或口頰等部位，在口腔(主要在舌下和/或口頰部)中含化，全部或基本上是由包括舌下黏膜和口頰黏膜等口腔內的黏膜組織吸收，經頸靜脈和上腔靜脈直接進入血液循環而起效。可以避免藥物的首過效應，且給藥後藥物起效快，能迅速緩解偏頭痛發作時頭痛症狀，使用方便，特別適合老人等吞咽困難的患者，以及野外、缺水等特殊環境下患者服用，患者依從性較好。本發明上述經口腔黏膜吸收藥物的製備簡單，無需特殊設備，易於產業化，生產效率高，成本低，既滿足了臨床需要，又填補了國內外的空白，具有廣闊的市場空間。以下通過實施例的具體實施方式
再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的範圍內。
具體實施例方式實施例1舌下片組成:
權利要求
1.經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物，其特徵在於利扎曲坦或其藥學上可接受的鹽經口腔黏膜吸收，其具體藥物形式，可以包括目前已有使用的舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片，可全部或主要由舌下黏膜和/或口頰黏膜等口腔黏膜吸收的藥物製劑。
2.如權利要求1所述的經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物，以利扎曲坦或其藥學上可接受鹽為有效藥物成分，與口腔黏膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有崩解劑和填充劑，矯味劑、粘合劑、黏膜吸收促進劑和潤滑劑。
3.如權利要求1或2所述的經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物，其特徵在於以利扎曲坦或其藥學上可接受的鹽為有效藥物成分，其中優選苯甲酸，可含有崩解劑、填充劑、矯味劑、粘合劑和潤滑劑；所說有效藥物成分利扎曲坦在藥物製劑中的含量，一般可以為藥物總重量的1% 70%，上述輔助成分的用量則可分別按目前各相應製劑的常規方式使用，藥物製劑單元的含量規格以利扎曲坦計為2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg等。
4.如權利要求1-3所述的藥物的製備，可以採用目前同類藥物製劑的常規方式製備得至IJ。以苯甲酸利扎曲坦舌下片藥物為例，其典型的製備方式可以有: (1)溼法制粒方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦進行預處理(採用適宜粉碎機械將苯甲酸利扎曲坦粉碎)或不進行預處理，與所選擇的輔助成分混合均勻，加入粘合劑制粒並乾燥(或採用流化床制粒乾燥)後，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，製得舌下片製劑。
(2)直接壓片方式:將有效藥物成分苯甲酸利扎曲坦進行預處理(採用適宜粉碎機械將苯甲酸利扎曲坦粉碎)或不進行預處理，與所選擇的輔助成分混合均勻，直接壓片，製得舌下片製劑。
5.如權利要求3所述的經口腔黏膜吸收的苯甲酸利扎曲坦藥物的製備方法，可以先將苯甲酸利扎曲坦製備成固 體分散體或包合物，再製備成舌下片、口頰含片、含片、口腔粘附片和口腔貼片。
全文摘要
經口腔黏膜吸收的利扎曲坦藥物，以苯甲酸利扎曲坦為有效藥物成分，與口腔黏膜藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中所說的輔助成分中有崩解劑和填充劑，矯味劑、粘合劑、黏膜吸收促進劑和潤滑劑，其具體藥物的製劑形式包括目前已有使用的舌下片、含片、口頰含片、口腔粘附片和口腔貼片等。該藥物可全部或主要由舌下黏膜和/或口頰黏膜等口腔黏膜吸收，對口腔無刺激性，可以顯著提高藥物的生物利用度和療效，並且服用方便，使患者具有良好的依從性。
文檔編號A61P25/06GK103156817SQ20111042747
公開日2013年6月19日 申請日期2011年12月19日 優先權日2011年12月19日
發明者劉星, 王顯著, 吉傑標, 黃毅 申請人:重慶市力揚醫藥開發有限公司