用於核醫學的氨基膦酸化合物及其製備方法
2023-12-03 06:13:21
專利名稱：用於核醫學的氨基膦酸化合物及其製備方法
技術領域：
本發明屬於有機化學合成領域，具體涉及一種用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法。
2、背景技術由於人類生存環境的汙染與破壞以及人口的老齡化，惡性腫瘤的發病率及死亡率在逐年上升，已為世人所關注。據世界衛生組織報告，目前全球每年新發癌症病例數有1000萬，死亡660萬。在未來25年內將有3億癌症新病例，並將有1億例死亡。骨轉移癌的發生率很高，約為原發性骨腫瘤的35-40倍。幾乎任何器官的惡性腫瘤都可以發生骨轉移。屍檢證實，50％的癌症患者伴有骨轉移，其中乳腺癌、肺癌、前列腺癌的骨轉移率高達70-85％。骨腫瘤除其致命性特點外，骨疼痛、病理性骨折等也給病人造成很大痛苦，因此，探索用放射性藥物儘早診治骨腫瘤，提高患者生活質量是很有意義的。
放射性藥物常以放射性金屬與有機配體形成配合物的形式存在，配體結構常常決定藥物的性質。已有骨腫瘤藥物如153Sm-乙二胺四甲撐膦酸、186，188Re-1-羥基亞乙基二膦酸、99mTc-亞甲基二膦酸的配體有待進一步優化改進以提高相應藥物的治療效果。
採用常規方法製備的用於核醫學的氨基膦酸化合物，反應條件要求苛刻，產率低。
3、發明內容本發明的目的是提供一種氨基膦酸化合物及其製備方法。本發明的用於核醫學的氨基膦酸化合物可以與放射性核素Tc、Re、Sm製成放射性腫瘤治療藥物。
採用本發明的方法製備用於核醫學的氨基膦酸化合物，製備過程操作簡單，反應條件易於達到，產率高。
本發明的用於核醫學的氨基膦酸化合物，具有以下以下通式(I) 式中n＝0-3，R為HOCH2-或PO3H2-。
利用胺、甲醛和亞磷酸在酸性介質中反應製備氨基膦酸化合物。製備的化學反應方程式如下 本發明的氨基膦酸化合物製備方法包括如下反應步驟a.在裝有回流設備、攪拌設備和恆壓進樣器的在反應容器中加入胺和亞磷酸；b.控制反應混合物溫度在40℃-50℃條件下，向反應容器中滴加濃酸；c.反應混合物加熱到80℃-90℃，滴加甲醛，控制反應混合物溫度在60℃-100℃；然後繼續反應1-8小時；d.冷卻、放置、用水沉澱出反應產物，或用無水乙醇沉澱出反應產物；e.反應產物用水和無水乙醇洗滌純化。
反應中所需的亞磷酸可用三氯化磷和水作用生成，亞磷酸也可由市場直接購買，胺、酸、甲醛可由市場直接購買。
本發明的氨基膦酸化合物製備方法中胺為羥乙基乙二胺、三乙烯四胺。
亞磷酸(或甲醛)與羥乙基乙二胺的物質的量比為3-8，優選比例為5；亞磷酸(或甲醛)與三乙烯四胺的物質的量比為6-12，優選比例為9；酸為鹽酸、氫碘酸、氫溴酸，酸與羥乙基乙二胺的物質的量比為3-9，優選為鹽酸，物質的量比為4；酸與三乙烯四胺的物質的量比為6-12，優選為鹽酸，物質的量比為6；反應溫度為60-100℃，優選為80℃；反應時間為1-8h，優選反應時間為4h。
本發明中的符號說明Re代表元素錸，有或無放射性的所有同位素。
186，188Re代表原子量為186或188錸放射性核素。
HEDTMP代表2-N-羥乙基乙二胺三亞甲基膦酸或其鹽。
TTHMP代表三乙烯四胺六(亞甲基膦酸)或其鹽。
製備好的氨基膦酸化合物可以直接使用。如果需要保存一段時間，也可加入鹼製備成相應的鹽。鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨氣、氫氧化鈣等或它們的水溶液，生成相應的鹽分別為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、鈣鹽。氨基膦酸化合物製成鹽後，穩定性有所改善，溶解度明顯提高，更適於保存和使用。
4、實施例實施例1HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的300毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、64毫升濃鹽酸、61克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在80±5℃水浴下反應4小時，然後靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉澱為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻後，用無水乙醇沉澱、純化；如此純化5次後的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率75％(以胺計)。
實施例2HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、80毫升濃鹽酸、80克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加100毫升36％甲醛水溶液，20分鐘滴加完畢。混合溶液在60±5℃水浴下反應4小時，然後靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉澱為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻後，用無水乙醇沉澱、純化；如此純化5次後的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率80％(以胺計)。
實施例3HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、120毫升濃鹽酸、65克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加65毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在80±5℃水浴下反應4小時，然後靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉澱為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻後，用無水乙醇沉澱、純化；如此純化5次後的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率85％(以胺計)。
實施例4HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、64毫升溴鹽酸、61克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為100±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在100±5℃水浴下反應8小時，然後靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉澱為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻後，用無水乙醇沉澱、純化；如此純化5次後的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率74％(以胺計)。
實施例5HEDTMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、64毫升濃碘酸、61克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為60±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加61毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在60±5℃水浴下反應4小時，然後靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉澱為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻後，用無水乙醇沉澱、純化；如此純化5次後的黃色膠狀物再用80℃溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率5％(以胺計)。
實施例6TTHMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入36克三乙烯四胺、126毫升濃鹽酸、184克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在80±5℃水浴下反應4小時，然後室溫靜置冷卻。產物以白色沉澱形式析出，經水洗滌五次後用溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率73％(以胺計)。
實施例6TTHMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入36克三乙烯四胺、126毫升濃鹽酸、184克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為100±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加170毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在100±5℃水浴下反應1小時，然後室溫靜置冷卻。產物以白色沉澱形式析出，經水洗滌五次後用溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率73％(以胺計)。
實施例7TTHMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克三乙烯四胺、126毫升濃溴酸、184克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在80±5℃水浴下反應4小時，然後室溫靜置冷卻。產物以白色沉澱形式析出，經水洗滌五次後用溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率76％(以胺計)。
實施例8TTHMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克三乙烯四胺、126毫升濃碘酸、184克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為60±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在60±5℃水浴下反應8小時，然後室溫靜置冷卻。產物以白色沉澱形式析出，經水洗滌五次後用溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率3％(以胺計)。
實施例9TTHMP的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入36克三乙烯四胺、150毫升濃鹽酸、200克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加200毫升36％甲醛水溶液，20分鐘滴加完畢。混合溶液在90±5℃水浴下反應2小時，然後室溫靜置冷卻。產物以白色沉澱形式析出，經水洗滌五次後用溫水溶解，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率75％(以胺計)。
實施例10HEDTMP鈉鹽的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克羥乙基乙二胺、80毫升濃鹽酸、80克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加100毫升36％甲醛水溶液，20分鐘滴加完畢。混合溶液在60±5℃水浴下反應4小時，然後靜置冷卻至室溫。產物用無水乙醇沉澱為黃色膠狀物，分離出的黃色膠狀物用80℃溫水溶解，冷卻後，用無水乙醇沉澱、純化；如此純化5次後的黃色膠狀物加入1.0mol/l的NaOH溶液100ml製成鈉鹽，冷卻後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率80％(以胺計)。
實施例11TTHMP鉀鹽的合成方法在裝有冷凝回流管、攪拌器和恆壓進樣器的500毫升三頸瓶中加入26克三乙烯四胺、126毫升濃溴酸、184克亞磷酸，將混合物在攪拌下水浴，水浴溫度為80±5℃，然後由恆壓進樣器緩慢滴加184毫升36％甲醛水溶液，15分鐘滴加完畢。混合溶液在80±5℃水浴下反應4小時，然後室溫靜置冷卻。產物以白色沉澱形式析出，經水洗滌五次後用1.0mol/l的KOH溶液100ml製成鉀鹽溶液，然後經凍幹機乾燥處理為白色凍幹成品，收率76％(以胺計)。
權利要求
1.用於核醫學的氨基膦酸化合物，其特徵在於具有以下結構通式(I) 式中n＝0-3，R為HOCH2或PO3H2。
2.根據權利要求1所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物，其製備方法的特徵在於包括如下反應步驟a)在裝有回流設備、攪拌設備和恆壓進樣器的在反應容器中加入胺和亞磷酸；b)控制反應混合物溫度在40℃-50℃條件下，向反應器中滴加濃酸；c)反應混合物加熱到80℃-90℃後，滴加甲醛；然後繼續加熱控制反應溫度在60℃-100℃之間，反應時間為1-8小時；d)冷卻、放置、用水沉澱出反應產物，或用無水乙醇沉澱出反應產物；e)用水或無水乙醇洗滌純化產物。
3.根據權利要求2所述的的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於胺採用羥乙基乙二胺或三乙烯四胺。
4.根據權利要求2或3所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於甲醛與胺的物質的量的比為3-12，亞磷酸與胺的物質的量的比為3-12。
5.根據權利要求4所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於亞磷酸與羥乙基乙二胺的物質的量的比為3-8；甲醛與羥乙基乙二胺的物質的量的比為3-8。
6.根據權利要求5所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於亞磷酸與羥乙基乙二胺的物質的量的比為5；甲醛與羥乙基乙二胺的物質的量的比為5。
7.根據權利要求3或4所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於亞磷酸與三乙烯四胺的物質的量的比為6-12，甲醛與三乙烯四胺的物質的量的比為6-12。
8.根據權利要求7所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於亞磷酸與三乙烯四胺的物質的量的比為9，甲醛與三乙烯四胺的物質的量的比為9。
9.根據權利要求2所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於反應所用的濃酸為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸的任一種，酸與胺的物質的量的比3-9。
10.根據權利要求9所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於酸與胺的物質的量比為4，反應溫度為85℃，反應時間為4小時。
11.根據權利要求2所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於製備好的氨基膦酸可加入鹼製備相應的鹽。
12.根據權利要求11所述的用於核醫學的氨基膦酸化合物的製備方法，其特徵在於鹼為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨氣、氫氧化鈣的任一種。
全文摘要
本發明公開了一種用於核醫學的氨基膦酸化合物及其製備方法。本發明的製備方法是在裝有回流設備、攪拌設備和恆壓進樣器的在反應容器中加入胺和亞磷酸;控制反應溫度,向反應容器中滴加濃酸、甲醛;然後冷卻、放置、用水或無水乙醇沉澱出反應產物;本發明的製備的用於核醫學的氨基膦酸化合物可以與放射性核素Tc、Re、Sm製成放射性腫瘤治療藥物。採用本發明的方法製備用於核醫學的氨基膦酸化合物,其製備過程操作簡單,反應條件易於達到,產率高。
文檔編號C07F9/38GK1369499SQ02113299
公開日2002年9月18日 申請日期2002年1月30日 優先權日2002年1月30日
發明者蔣樹斌, 羅順忠, 劉國平, 蒲滿飛, 何佳恆, 邴文增 申請人:中國工程物理研究院核物理與化學研究所