一種n-羧甲基戊脒的合成方法

2023-12-03 18:05:16 3

專利名稱：一種n-羧甲基戊脒的合成方法
技術領域：
本發明涉及ェ業上生產心血管藥物絡沙坦原料咪唑醛的關鍵中間體-基戊脒的合成方法。
-N-羧甲
背景技術：
N-羧甲基戊脒(結構如(II)所示)為現在エ業上生產心血管藥物絡沙坦原料咪唑醛(化合物III)的關鍵中間體。洛沙坦因其降壓效果明顯，耐受性好，對心血管疾病有獨特的療效和保護作用，已經成為臨床使用最普遍的抗高血壓藥物之一。隨著洛沙坦需求的不斷増加，開發ー種安全、方便且適合於エ業生產的N-羧甲基戊脒的方法從而更好的合成咪唑醛很有必要。目前文獻上報到的咪唑醛(結構如(III)所示)的合成路線主要有以下四條路線ー(1、US4355040(1982) ;2、EP0403159A2 (1990) ;3、Synthetic Communications, 2971-2977, 22 (20), 1992 :4、中國藥物化學雜誌，271-276,8 (04)，1998)
權利要求
1.ー種式(II)所示的N-羧甲基戊脒的合成方法，所述的合成方法包括如下步驟以式(IV)所示的戊腈和甲醇為原料，經酯化反應得到式(I)所示的戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽，所述戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽經游離得到式(V)所示的戊亞胺酸甲酯鹼，所述戊亞胺酸甲酯鹼與甘氨酸經脒化反應製得式(II)所示的N-羧甲基戊脒；
2.如權利要求1所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於酯化反應溫度為-10 15°C，酷化反應時間為10 20小時；所述戊腈、甲醇和乙醯氯三者的摩爾比為 1 2 5 1 3。
3.如權利要求2所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於酯化反應溫度為-5 5°C。
4.如權利要求1所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於酯化反應溫度為O 5°C ；所述戊腈、甲醇和乙醯氯三者的摩爾比為1 3 4 1 2。
5.如權利要求1 4之一所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於所述的游離包括如下步驟在所得反應液A中加入苯類溶剤，並加入鹼液中和至pH值為8 10，得到式(V)所示的戊亞胺酸甲酯鹼的溶液。
6.如權利要求5所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於所述的苯類溶劑為甲苯。
7.如權利要求5所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於所述的游離還包括如下步驟所述反應液A加入鹼液中和至pH值為8 10後，靜置分層，分離出的有機層蒸除其中的乙酸甲酯和甲醇，得到戊亞胺酸甲酯鹼的溶液。
8.如權利要求5所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於所述的脒化反應包括如下步驟在戊亞胺酸甲酯鹼的溶液中加入甲醇、甲醇鈉和甘氨酸，所述戊亞胺酸甲酯鹼和甘氨酸在甲醇鈉催化下進行反應，充分反應後調節反應液PH至6 8，經分離得到式(II) 所示的N-羧甲基戊脒。
9.如權利要求8所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於脒化反應溫度為0 5°C，脒化反應時間為15 20小吋。
10.如權利要求8所述的N-羧甲基戊脒的合成方法，其特徵在於脒化反應使用的甘氨酸與戊腈的摩爾比為1.0 1.00 1.20，甲醇鈉與甘氨酸的摩爾比為0.05 0.1 1。
全文摘要
一種式(II)所示的N-羧甲基戊脒的合成方法，包括如下步驟以式(IV)所示的戊腈和甲醇為原料，經酯化反應得到式(I)所示的戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽，所述戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽經游離得到式(V)所示的戊亞胺酸甲酯鹼，所述戊亞胺酸甲酯鹼與甘氨酸經脒化反應製得式(II)所示的N-羧甲基戊脒；所述的酯化反應是以式(IV)所示的戊腈和甲醇為原料，在乙醯氯的作用下，充分反應生成戊亞胺酸甲酯鹽酸鹽，所得反應液A直接用於下一步反應。本發明方法安全、環保、操作方便、所得產品收率高質量好，適合工業化生產。
文檔編號C07C257/14GK102584628SQ20111045767
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月30日 優先權日2011年12月30日
發明者任海華, 何牮石, 葉銳, 唐巍, 遊金宗, 蔣善會, 蔡金元, 許惠鋼 申請人:杭州科本藥業有限公司, 江蘇科本醫藥化學有限公司