一種雙氮雜環橋環類藥物模板及其製備方法和應用的製作方法

2023-11-07 09:41:37

專利名稱：一種雙氮雜環橋環類藥物模板及其製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種新型雙氮雜環橋環類藥物模板、合成與應用。
背景技術：
一直以來，心血管類藥物市場在所有藥物市場佔有很大比重，並不斷呈現出持續增長的態勢。該類藥物通常採用沃恩威廉士(Vaughan Willims)分類方法，按其電生理作用不同，可分為鈉離子阻滯劑、β -受體阻滯劑、鉀離子通道阻滯劑、鈣離子阻滯劑4大類。作為正在研發的鉀離子通道阻滯劑抗心律失常新藥，以3，7-二氮雜環[3，3，1]壬烷作為分子母核的化合物顯現出了良好的生物活性。與傳統的鉀離子通道阻滯劑抗心律失常藥相比，其有以下優點①藥理作用更為單純，主要通過阻斷延遲整流鉀電流(Ik)或瞬間外向鉀電流(Ito)而延長動作電位時程及心肌組織的有效不應期；②無心臟抑制作用，甚或具有一定的改善左室功能的作用，故對心力衰竭患者無明顯不利影響(US6^1475B1)。雙氮雜環橋環類藥物以其卓越不凡的藥理活性表現吸引著眾多的研究人員的眼球。早在上個世紀七八十年代研究人員就開始了對這類化合物的測試和研究，如在 US4451473A中，研究人員以雙氮雜橋環為模板合成得到了一系列衍生物(化合物I)，
權利要求
1.一種雙氮雜環橋環類藥物模板，其特徵是，該藥物模板為3，7_ 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸，結構式如下
2.3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，包括以下步驟第一步反應，以叔丁氧羰基-4-哌啶酮為原料，與甲醛，苄胺在溶劑中加熱反應得到化合物3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-酮；第二步反應，3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-酮與氰化試劑對甲基磺醯甲基異腈反應一步得到3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-腈；第三步反應，3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-腈水解得到 3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-7-苄基-9-甲酸；第四步反應，3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-7-苄基-9-甲酸上保護基得到3，7- 二氮雜 [3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-甲酸；第五步反應，3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄基-9-甲酸脫保護基得到3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-9-甲酸；第六步反應，3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-9-甲酸上保護基得到3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸。
3.根據權利要求2所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，第一步反應溶劑為甲醇、乙醇中的一種，反應溫度為 60 80°C ；反應時間為3 4小時。
4.根據權利要求3所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，溶劑為乙醇。
5.根據權利要求2所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，第二步反應中在溶劑中進行，溶劑為乙二醇二甲醚或二甲基亞碸；並需加入鹼化試劑，鹼化試劑為叔丁醇鈉或乙醇鈉，反應溫度為_5°C 30°C ；反應時間為16 20個小時。
6.根據權利要求5所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，溶劑為乙二醇二甲醚，鹼化試劑為乙醇鈉。
7.根據權利要求2所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，第三步反應在溶劑中進行，溶劑為濃鹽酸；反應溫度為 70 100°C ；反應時間為3 4小時。
8.根據權利要求2所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，第四步和第六步反應在溶劑中進行，溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃或水，以碳酸鈉或三乙胺為鹼化試劑上保護基，反應溫度為室溫；反應時間為2 4個小時。
9.根據權利要求8所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，溶劑為水，鹼化試劑是碳酸鈉。
10.根據權利要求2所述的3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的合成方法，其特徵是，第五步反應在溶劑中進行，溶劑為甲醇，反應需添加鈀碳為催化劑，反應溫度為45 50°C ；反應時間為5 7小時。
11.3，7- 二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸作為抗心律失常活性的化合物合成中間體的應用。
全文摘要
本發明涉及一種新型雙氮雜環橋環類藥物模板及其合成方法。解決了這類化合物合成路線缺乏以及存在的反應原料昂貴，放大困難，適用性不廣等技術問題。本發明從叔丁氧羰基-4-哌啶酮開始，與甲醛，乙酸在溶劑中加熱反應得到雙氮雜環橋酮的化合物；該化合物再與對甲基磺醯甲基異腈反應把酮轉化成氰基；其後氰進一步水解成酸，最後通過常用途徑變換各種保護基得到最終模板3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸化合物7，很容易在3，7，9位進行反應，得到帶有不同取代基團組合的雙氮雜環橋環類化合物8，結構式，本發明具備效率高，大規模製備3，7-二氮雜[3，3，1]壬烷-3-叔丁氧羰基-7-苄氧羰基-9-甲酸的能力。
文檔編號C07D471/08GK102485725SQ20101056854
公開日2012年6月6日 申請日期2010年12月2日 優先權日2010年12月2日
發明者江志趕, 潘建峰, 胡滔, 陳曙輝, 韓海濤, 馬汝建 申請人:武漢藥明康德新藥開發有限公司