1,4,6,10-四雙鍵十五碳膦酸酯及其製備方法以及製備番茄紅素方法

2023-12-08 23:57:31 3

專利名稱：1,4,6,10-四雙鍵十五碳膦酸酯及其製備方法以及製備番茄紅素方法
技術領域：
本發明涉及新的中間體1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯及其製備方法，還涉及使 用該中間體1，4，6，10_四雙鍵十五碳膦酸酯製備番茄紅素的方法。
背景技術：
自然界存在的類胡蘿蔔素約有600種，但只有其中六種能用於工業生產，生產廠 家是Roche公司和BASF公司。番茄紅素作為其中的一類重要產品，對清除自由基，防衰老， 抑制腫瘤，治療心臟病等有重要作用(H. Gerster, J.，Am. Coll. Nutr. 1997，16，109 ；Nutr. Cancerl995,24. 257 ；Ε. Giovannucci. et al. . J. Natl. Cancer Inst. 1995,87,1767 ；Chem. Abstracts 1990,112 91375w)，並廣泛應用於藥物、食品添加劑和飼料添加劑中。Roche 公司開發出了以Wittig反應為特徵的合成路線，其中要用到昂貴有毒的原料三苯基磷 (K. Meyer, et al.，Helv. Chim. Acta 1992,75.1848)。其它早期的各種合成方法也都要使 用三苯基磷(P. Karrer, et al.，Helv. Chim. Acta 1950,33,1349 ；B. C. L. ffeedon, et al.， J. Chem. Soc. 1965,2019 ；K. Bernhard and H. Mayer, Pure&Appl. -them. 1991，63，35)。Babler J. H.等在公開號為 WO 0031086 的 PCT 申請中(2000-06-02)中報導了一 種以Wittig-Horner反應為特徵來合成番茄紅素的新方法，該方法使用3，7，11-三甲基-2， 4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯( 為關鍵中間體與十碳雙醛(8)在鹼催化下縮合來制 備番茄紅素，全合成過程如下圖首先，假紫羅蘭酮(2)與乙炔負離子反應得到叔醇(7)(3，7，11-三甲基_4，6， 10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)
權利要求
1. 一種式(4)所示的1，4，6，10_四雙鍵十五碳膦酸酯，所述1，4，6，10_四雙鍵十五碳 膦酸酯為3，7，11-三甲基-1，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二烷基酯
2.根據權利要求1所述的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯，所述1，4，6，10-四雙鍵 十五碳膦酸酯為3，7，11_三甲基-1，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二甲基酯、3，7，11_三甲 基_1，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙基酯、3，7，11-三甲基_1，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二異丙基酯。
3.製備權利要求1或2所述的式的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯的方法，所述 方法包括以下步驟步驟(1)在惰性氣體保護下，式O)的假紫羅蘭酮與鋶鐺鹽反應製備得到式(9)的環 氧化物，然後該式(9)的環氧化物與溴化鎂反應製備得到式(3)的2，6，10-三甲基-3，5， 9-十一烷三烯-1-醛，反應式如下
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述式(3)的2，6，10_三甲基_3，5， 9-十一烷三烯-1-醛的用量與所述鹼的用量的摩爾比為1 1.0 1.2，所述式(3)的2， 6，10-三甲基-3，5,9-十一烷三烯-1-醛的用量與亞甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩爾比 為 1 1. O 1. 3。
5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述式(3)的2，6，10_三甲基_3，5， 9-十一烷三烯-1-醛的用量與所述鹼的用量的摩爾比為1 1.02 1.1，所述式(3)的2， 6，10-三甲基-3，5,9-十一烷三烯-1-醛的用量與亞甲基二膦酸四烷基酯的用量的摩爾比 為 1 1. 05 1. 15。
6.根據權利要求3 5任一所述的方法，其特徵在於，所述鹼為鹼金屬氫化物、醇類的 鹼金屬鹽、或烷基鋰；其中鹼金屬氫化物為氫化鈉、氫化鉀；醇類的鹼金屬鹽為乙醇鈉、叔 丁醇鈉、叔丁醇鉀；烷基鋰為丁基鋰。
7.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、或乙二 醇二甲醚；所述偶極非質子溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、或六甲基膦醯三胺。
8.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，所述Wittig-Horner縮合反應在10 20°C條件下進行。
9.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於，在所述步驟O)中，先將所述亞甲基二 膦酸四烷基酯與所述鹼反應生成相應的碳負離子，然後再加入所述式(3)的2，6，10_三甲 基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛進行Wittig-Horner縮合反應；或者將所述亞甲基二膦酸四 烷基酯與所述式C3)的2，6，10_三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛混合後滴加入所述鹼中。
10.一種利用權利要求1或2所述的式的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯製備式 (1)的番茄紅素的方法，所述方法包括如下步驟步驟(1)在惰性氣體保護下，在醚類溶劑或偶極非質子溶劑中在鹼存在下對所述式 (4)的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯在溫度-40 30°C條件下進行重排反應；步驟O)然後加入式(8)的十碳雙醛，在鹼存在下，在醚類溶劑或偶極非質子溶劑中 在溫度-40 30°C條件下進行Wittig-Horner縮合反應製備得到式(1)的番茄紅素，反應 式如下
11.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於，所述式(4)的1，4，6，10_四雙鍵十五碳 膦酸酯的用量與所述鹼的用量的摩爾比為1 1.0 1.2;所述式0)的1，4，6，10-四雙 鍵十五碳膦酸酯的用量與所述式(8)的十碳雙醛的用量的摩爾比為1 0.4 0.6。
12.根據權利要求10或11所述的方法，其特徵在於，所述鹼為醇類的鹼金屬鹽或烷基 鋰；其中，醇類的鹼金屬鹽為乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀；烷基鋰為丁基鋰。
13.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於，所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃或乙二 醇二甲醚，所述偶極非質子溶劑為二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或六甲基膦醯三胺。
14.根據權利要求10所述的方法，其特徵在於，所述重排反應和所述Wittig-Horner縮 合反應的溫度為-20 10°C。
全文摘要
本發明提供了一種式(4)的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯及其製備方法，該製備方法包括將式(2)的假紫羅蘭酮與鋶鎓鹽反應製備得到式(9)的環氧化物，然後該式(9)的環氧化物與溴化鎂反應製備得到式(3)的C-14醛；將式(3)的C-14醛與亞甲基二膦酸四烷基酯進行縮合反應製備得到式(4)的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯。另外，本發明還提供了式(4)的1，4，6，10-四雙鍵十五碳膦酸酯製備式(1)的番茄紅素的方法。本發明的方法具有工藝路線簡捷、原料易得、成本低的優點。
文檔編號C07C11/21GK102140117SQ20101010428
公開日2011年8月3日 申請日期2010年2月2日 優先權日2010年2月2日
發明者劉濼, 勞學軍, 葉偉東, 吳志剛, 吳春雷, 宋小華, 沈潤溥, 皮士卿 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠, 紹興文理學院