改善肝硬化腹水的中藥外用製劑及製備方法
2023-12-09 02:18:56
專利名稱：改善肝硬化腹水的中藥外用製劑及製備方法
技術領域：
本發明屬中藥製劑領域。具體涉及改善肝硬化腹水的中藥外用製劑及製備方法。
背景技術：
肝硬化是慢性肝臟疾病的終末期病變，是引起人類死亡的重要疾病，嚴重危害人類健康。其病因有多種，包括肝炎病毒、血吸蟲、藥物、酒精及化學中毒等。腹水是肝硬化的最常見併發症，在肝功能失代償階段，常因門靜脈壓力升高、血漿白蛋白降低、感染及內毒素血症等引起患者腹水，嚴重影響患者的健康及日常生活質量。因此，積極防治腹水，減輕腹脹等症狀，對提高肝硬化患者生活質量、促進患者康復有重要意義。
目前，臨床上常用的肝硬化腹水治療方法有藥物治療和非藥物性治療方法。常用的藥物治療方法包括使用利尿劑、白蛋白或抗生素等，但這些方法在治療中存在電解質紊亂或費用昂貴等問題，且對難治性腹水效果較差；非藥物性方法，如穿刺放腹水、腹水濃縮靜脈回輸等，對難治性腹水有較快與較好的效果，但是易引起感染、電解質紊亂或循環功能異常等，且需要一定設施，應用不甚方便。因此，肝硬化腹水仍是目前臨床的難治疾病。
肝硬化腹水屬於中醫學的「鼓脹」範疇，中醫學在其治療上有豐富的理論與實踐經驗，複方湯劑口服是常用方法。但是肝硬化腹水患者因腹部膨脹，往往胃部容積減少，進食(包括口服中藥湯劑)較為困難。藥物敷貼等外治法則可克服這些弊端，且避免部分患者因食道靜脈曲張、藥片刺激破裂出血等的危險。
藥物敷臍是中醫學獨具特色的外治法之一，早在春秋戰國《五十二病方》即有關於肚臍貼藥的記載；至明代，李時珍《本草綱目》記載「(商陸)治腫滿、小便不利者，以赤根搗爛，入麝香三分，貼於臍心，以帛束之，得小便利即腫消」。至清代，外治專家吳師機立「十臌取水膏」等，以外敷逐水，迄今仍然用於頑固性肝硬化腹水，這表明肝硬化腹水中藥敷臍療法源遠流長，且具有「簡、便、驗、廉」的特點。
中藥敷臍的理論基礎在於經絡學說，臍部皮膚血管的組織特點與肝硬化的病理生理特點。臍乃神厥穴，又名「氣會」，屬任脈，通過經絡溝通內外，網絡全身，在經絡氣血運行與臟腑功能調節中起重要作用。臍部皮膚的表皮角質層菲薄、皮下無脂肪組織，而周圍有豐富的血管分支，該特點利於藥物的透皮吸收。而肝硬化時，多有門脈壓力增高，側枝循環形成與開放，其中之一即腹壁靜脈與肝臟下腔靜脈間形成通道。這種病理生理變化更有利於敷臍藥物通過該側枝循環進入血液而發揮作用。因此藥物敷臍一方面通過藥物對局部神經末梢的刺激，促進腸蠕動，促進排氣排便與利尿。另一方面，藥物通過影響神闕穴，而疏通經脈，推動氣血運行，調節臟腑功能；並通過透皮吸收，進入機體血液，達到病所，從而發揮整體治療作用。
近年來中藥敷臍治療肝硬化腹水有較多報導，雖然藥物組方不，但均取得一定療效。如姜春華用甘遂、芒硝；夏德馨用甘遂、肉桂、車前草；雷陵以甘遂、牽牛子、防己、沉香等敷臍有一定療效。證實該方法在肝硬化腹水的綜合治療中具有重要價值與廣闊前景。
但是實踐發現尚存在一些需要解決或進一步探討的問題。其一，上述複方大多是對病或病中之「症」，而不是對「證」。而辯證論治是中醫學的精髓，中藥複方無論內治外治，均應辨證論治。其二，臨床設計欠規範，多為前後自身對照，缺乏隨機與雙盲對照方法的研究，嚴格規範的臨床研究有待加強。其三，製劑粗放，大多是將中藥粗製為粉末，以水或醋調為糊狀。使得該中藥製劑應用不甚方便，缺乏穩定性，在藥物透皮吸收與外敷保溼性性能等方面較少考慮。其四，麝香在敷臍中應用廣泛，作用重要，但多為天然品，目前該動物麝及其天然麝香資源緊缺，因而需考慮應用人工麝香(國家一類新藥)代替。雖然中藥敷臍治療肝硬化腹水歷史悠久，應用廣泛，特色鮮明，但迄今尚無外用劑型的中藥新藥。
發明內容
本發明的目的是為克服已有技術的不足與缺陷，提供一種改善肝硬化腹水的外用中藥製劑。本發明的另一目的是提供所述製劑的製備方法。
本發明根據既往經驗，結合新近相關進展，製備用於肝硬化腹水實證的實脹方外用製劑和用於肝硬化腹水實證的虛脹方外用製劑。採用中藥生黃芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香製備中藥外用製劑(提取巴布劑)，或採用中藥生大黃，萊菔子，甘遂，沉香，丁香，冰片和麝香製成上述中藥外用製劑(提取巴布劑)。本發明針對患者臨床症狀，區組分層為虛證與實證，隨機分為治療組與對照組，進行臨床實驗治療。結果表明，本製劑具有改善患者腹脹、增強食慾與促進腹水消退的作用，可用於肝硬化腹水的治療。
具體實施例方式
實施例1 製備本發明中藥外用製劑一、用於肝硬化腹水實證的實脹方1.採用中藥生黃芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香，製備虛證用提取巴布劑。所述藥物活性組分重量配比如下述生黃芪20-500g淡附片20-500g肉桂20-500g 香附20-500g丁香20-500g 冰片4-100g麝香200-500mg(天然或人工麝香)上述配方藥材共計104.2-2600.5g，平均為580g，製成巴布劑20貼。
取生黃芪、淡附片、肉桂、香附4味藥共400g加水煎煮2次，第一次8倍量水，煎煮2個小時；第二次6倍量水，煎煮1小時，合併兩次濾液，濃縮成浸膏，相對密度1.35-1.45。冰片研細過60目篩，加入浸膏拌勻。丁香用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮髮油，將揮髮油5-8ml加入浸膏中拌勻。麝香用少量水研勻研細，加入浸膏拌勻。
上述配方中丁香採用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮髮油，初定加5倍量水，浸泡30min，直火提取5-6h。其餘藥材用傳統的水煎法進行提取。冰片易揮發，所以研細過60目篩後加入浸膏。
其中肉桂藥材直接加入水煎煮，水量6-8倍量水。
2.基質配製甘油20-40g NP-700或NP6002-5g酒石酸0.1-0.3g蒸餾水50-70ml 氫氧化鋁0.2-0.5g上述配方為100g規模。
其中，NP-700或NP600部分被中和的聚丙烯酸，是丙烯酸和丙烯酸鈉的直鍵共聚物；甘油潤溼劑；氫氧化鋁交聯劑，與NP-700交聯；酒石酸溶解Al3+化合物①將氫氧化鋁加入盛有甘油的200ml燒杯中，充分混合，加入NP-700再繼續混和。
②將酒石酸置於100ml燒杯中，加入60ml蒸餾水溶解。
③分別取等份5ml酒石酸溶液，加入上述200ml燒杯中，每次加入充分混勻。
④所有等份加完後，繼續攪拌20分鐘。
3.藥物與基質混合將基質加入浸膏中，充分混勻後塗布於無紡布上即得。
上述巴布劑可用於治療肝腹水引起的虛脹，具有以下明顯的優點①與口服製劑相比，無肝臟首過效應，不受胃排空速率等因素影響，生物利用度高；②使用方便無疼痛；③與軟膏劑相比，給藥劑量準確，吸收面積固定，學藥濃度穩定。
二、用於肝硬化腹水實證的虛脹方1、採用生大黃、萊菔子、甘遂、沉香、丁香、冰片和麝香製備實證用提取巴布劑。所述藥物活性組分重量配比如下述生大黃20-500g萊菔子20-500g甘遂20-500g 沉香20-500g丁香20-500g 冰片4-100g麝香20-500mg(天然或人工)上述配方藥材共計500g，製成巴布劑20貼。
取生大黃、萊菔子、甘遂、沉香4味藥共320g，加水煎煮2次，第一次8倍量水，煎煮2個小時；第二次6倍量水，煎煮1個小時，合併兩次濾液，濃縮成浸膏。冰片研細過60目篩，加入浸膏拌勻。丁香用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮髮油，將揮髮油加入浸膏中拌勻。麝香用少量水研勻研細，加入浸膏拌勻。其中，丁香採用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮髮油，初定加5倍量水，浸泡30min，直火提取5-6h。其餘藥材用傳統的水煎法進行提取。冰片易揮發，所以研細過60目篩後加入浸膏。
按照處方製備樣品，其中的萊菔子、沉香均粉碎成粉末，萊菔子加入煎煮，沉香則後加入浸膏中；或直接將萊菔子、沉香加入煎煮。加水量為6倍量水，或頭煎8倍量水，二煎6倍量水。
其他工藝流程，基質及製劑成型同前。
實施例2 實脹方與虛脹方巴布劑輔助治療肝硬化腹水實證與虛證的臨床療效本發明製劑經臨床藥效學研究，結果表明具有能改善肝硬化腹水的新用途。
診斷標準西醫標準符合2000年西安全國肝炎肝病學會議的診斷標準[1]a)失代償性肝硬化(Child-Pugh分級B/C級)。b)有明顯肝功能異常及失代償徵象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0；或明顯黃疸，膽紅素＞35μmol/L；或ALT和AST升高；或凝血酶原活動度＜60％。患者出現腹水。c)影像學診斷，B超見肝臟縮小，肝表面明顯凹凸不平，鋸齒狀或波浪狀，肝邊緣變鈍，肝實質回聲不均、增強，呈結節狀，門靜脈和脾門靜脈內徑增寬，肝靜脈變細，扭曲，粗細不均，腹腔內可見液性暗區。
中醫標準參考上海市中醫診療常規，符合中醫「鼓脹」診斷標準，即脘腹脹悶、腹膨大；納呆、乏力；尿少，或青筋暴露。並根據以下標準分虛、實兩種證型。
實證主症腹脹滿，或崩緊或按之疼痛；大便乾結或粘滯不爽(每天不超過2次)；舌苔黃或厚膩。脈沉實。次症口乾苦；脅痛。
虛證主症脘腹痞滿不舒，或喜溫喜按；大便溏薄或次數增多(每天超過3次)；舌苔白滑或少苔，脈沉細或弦細數。次症畏寒怕冷，顏面虛浮；眩暈耳鳴，五心煩熱；納呆懶言，疲乏無力。
主症1條以上、次症2條以上；或主症2條以上即可。
納入標準年齡18-65歲男性或女性；西醫診斷為肝硬化腹水，中醫診斷為臌脹。籤署知情同意書的。
排除標準凡不符合納入標準任何一條者；非肝炎病毒、血吸蟲、藥物、酒精及化學中毒導致的肝硬化腹水者；合併心血管、肺、腎、神經系統嚴重疾病及血液系統嚴重原發疾病者以及精神病、腫瘤患者；妊娠及哺乳期婦女。
脫落標準自行退出試驗，腹水存在而尚未完成臨床試驗全程觀察，為脫落病例。雖然療程未滿，但腹水消失而提前結束敷臍治療的，不視為脫落病例。
剔除標準雖然完成整個試驗過程，但資料不完整。
分組與用藥臨床診斷肝硬化腹水患者77例，區組分層隨機分組為實證觀察組與對照組，虛證觀察組與對照組(表1)。在一般治療的基礎上(利尿藥限定為「螺內酯」，每天用量不超過80mg)，實證觀察組採用以上實脹方巴布劑巴布劑、虛證組觀察組採用虛脹方巴布劑敷臍，對照組不臍敷，療程30天。實際完成病例62例，脫落10例，剔除5例。
觀察內容主要症狀腹脹、飲食、排氣與大便等。
腹圍每天測量1次。
尿量記錄24h尿量。
體重每天稱量1次。
血清肝功能治療前後各1次。
B超治療前後各1次。
療效判斷標準有效I級腹水完全消退，B超檢查陰性，主要症狀消逝，體重恢復腹水前水平。
有效II級腹水大部分消退，B超側臥探及腹水、平臥陰性，症狀明顯改善，體重減輕2kg以上，或腹圍縮小＞5cm。
有效III級腹水有所消退，B超平側臥探及腹水、而肝前腹水陰性，症狀略有改善，體重有所減輕＜2kg，或腹圍縮小＞3cm。
無效腹水減少不明顯，症狀改善無效，治療前後體重與腹圍無明顯變化。結果表明1)明顯改善症候。肝硬化腹水患者無論虛證或實證，敷臍後3-7天後排氣顯著增加、腹脹減輕、食慾顯著增進等。2)促進腹水消退。表現為分別與對照組比較，本製劑敷臍後縮短腹水消退時間；減少腹圍；促進尿量排洩。3)促進肝硬化腹水病情好轉。根據B超、症狀與體徵等綜合療效判斷標準，敷臍組有效率明顯高於相應對照組。4)對肝功能的影響。敷臍組有一定降低血清總膽紅素與ALT水平作用，但與對照組比較，無明顯差異。5)毒副反應。共2例患者出現皮膚紅疹與水泡，暫時停用2天、或經碘油外塗後，症狀消逝。表1是臨床試驗一般資料。表2是虛脹方與實脹方巴布劑敷臍對肝硬化腹水實證與虛證的療效與實際療程。表3是虛脹方與實脹方巴布劑敷臍對肝硬化腹水實證與虛證的體重、腹圍與尿量的影響(治療前後差值，x±s)。
表1.
虛證中試驗組與對照組、實證中試驗組與對照組比較，年齡與性別均無明顯差異，經Fisher′s Exact檢驗，P＝1.000。
表2
注虛證對照組與試驗組療效比較，Mann-Whitney U檢驗Z＝-2.252，P＝0.028。實證對照組與試驗組療效比較，Z＝-2.579，P＝0.010。脫落及剔除病例按「無效」進行統計分析。實際療程比較，t檢驗，*P＜0.05，與相應對照組比較。
表3
*P＜0.05，與相應對照組比較。
實施例3 典型實施病案舉例例1肝硬化腹水(虛證)患者男性，60歲，因「腹脹、腹痛4天」於2004年5月收治入院。患者B型肝炎病史20餘年，肝硬化病史5餘年。5年前發現肝硬化、脾腫大、腹水，曾在某醫院服用保肝、利尿的中西藥物，病情好轉，而後時有反覆。此次發作時腹脹、腹痛明顯，胃脘脹悶，納食減少，尿量減少，無出血表現，經既往藥物治療效果不明顯，來我院診治。入院檢查皮膚鞏膜黃染，肝掌明顯，頸前見有蜘蛛痣數個，腹部膨隆，臍周輕度壓痛與反跳痛，移動性濁音(+)，雙下肢凹陷性浮腫。舌質淡紅、苔薄膩，脈弦細。B超檢查肝硬化改變，肝前液平20cm，平臥液平138cm。肝功能檢查總蛋白71g/L，白蛋白22.4g/L，A/G 0.46，Tbil74.9μmol/L，ALT 157。西醫診斷為「慢性B型肝炎後肝硬化，肝功能失代償期」，中醫診斷為「鼓脹，虛脹」。
入院後以疏肝健脾中藥口服，並口服安體舒通60mg/d，靜脈滴注促肝細胞生長素與白蛋白等，4天後尿量由900ml/d增加到1600ml/d，體重與腹圍無明顯變化；而後增加以本發明「虛脹方」巴布劑敷臍，每3天更換1次，尿量增加到2400-3000ml/d，而且排氣增加，腹脹明顯減輕，腹痛消失，飲食增加，舌質淡紅，苔薄黃，脈弦細。1個月後，體重由72kg減少為64kg，腹圍由105cm減少至94cm，尿量保持在2000ml/d左右，下肢無凹陷性浮腫，B超示無明顯腹水，肝功能檢查總蛋白76g/L，白蛋白29.4g/L，A/G 0.63，T.BiL 60.4μmol/L，ALT 61。遂以基本痊癒出院。
例2肝硬化腹水(實證)
患者男性，32歲，因「腹脹、右脅隱痛、乏力，伴咳嗽1天，加重3天」入院。既往慢性B型肝炎病史6年，B肝病毒標誌物陽性(大三陽)，肝功能反覆異常，曾以保肝降酶、幹擾素等治療，效果不甚明顯。近期時感右脅部疼痛，乏力，並腹脹明顯，納食較差，咳嗽，發熱等。入院檢查皮膚鞏膜輕度黃染，無明顯肝掌與蜘蛛痣，腹部隆起，腹軟，無明顯壓痛與叩擊痛，移動性濁音(+)，雙下肢無明顯凹陷性浮腫。舌質紅，苔黃膩，脈弦數。B超檢查肝硬化改變，肝前液平19cm，平臥液平67cm。肝功能檢查總蛋白46.2g/L，白蛋白22.8g/L，A/G 0.97，T.BiL 47.7μmol/L，ALT 42。西醫診斷為「慢性B型肝炎後肝硬化，肝功能失代償期」，中醫診斷為「鼓脹，實脹(溼熱內蘊)」。
入院後以清熱利溼中藥口服，並口服安體舒通20mg/d，並臍周外敷以本發明「實脹方」巴布劑，每3天更換1次。4天後尿量由1500ml/d增加到2300ml/d，體重與腹圍逐漸減小，而且排氣明顯增加，腹脹減輕，飲食增進。1個月後，體重由61.5kg減少為57kg，腹圍由75cm減少至67cm，尿量保持在2000ml/d左右。B超示無明顯腹水；肝功能檢查總蛋白63.8g/L，白蛋白31g/L，A/G 0.95，T.BiL48μmol/L，ALT 35。舌質淡紅，苔薄黃，脈弦細。遂以基本痊癒出院。
權利要求
1.改善肝硬化腹水的中藥外用製劑，其特徵是包括用於肝硬化腹水實證的實脹方外用製劑和用於肝硬化腹水實證的虛脹方外用製劑，由中藥生黃芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香，或中藥生大黃，萊菔子，甘遂，沉香，丁香，冰片和麝香浸膏和基質製成，所述的藥物活性組分重量配比是生黃芪20-500g 淡附片20-500g肉桂20-500g香附20-500g丁香20-500g冰片4-100g天然或人工麝香200-500mg或，生大黃20-500g 萊菔子20-500g甘遂20-500g沉香20-500g丁香20-500g冰片4-100g天然或人工麝香20-500mg所述的基質成分包括甘油20-40g NP-700或NP600 2-5g酒石酸0.1-0.3g蒸餾水50-70ml 氫氧化鋁0.2-0.5g。
2.按權利要求1所述的改善肝硬化腹水的中藥外用製劑的製備方法，其特徵是通過包括下述步驟1)藥物處理取生黃芪、淡附片、肉桂、香附4味加水煎煮2次，合併兩次濾液，濃縮成浸膏；冰片研細過60目以上篩，加入浸膏拌勻；丁香用水蒸氣蒸餾法提取丁香揮髮油，揮髮油加入浸膏中拌勻；麝香用少量水研勻研細，加入浸膏拌勻；2)基質配製將氫氧化鋁加入盛有甘油的容器中，充分混合，加入NP-700或NP-600等高分子材料再繼續混和得溶液①；將酒石酸置於容器中，加入蒸餾水溶解；分別取等份酒石酸溶液，加入上述①中，每次加入充分混勻；所有等份酒石酸溶液加完後，充分攪拌；3)製劑製備將基質與藥物充分混勻後，塗布於無紡布上，蓋上隔離膜製成巴布劑20貼。
3.按權利要求1所述的改善肝硬化腹水的中藥外用製劑，其特徵是所述製劑其中的藥物活性組分重量配比是。生黃芪100g 淡附片100g肉桂100g 香附100g丁香100g 冰片20g天然麝香60mg或人工麝香300mg或，生大黃100g萊菔子100g甘遂100g 沉香100g丁香100g 冰片20g 天然麝香60mg或人工麝香300mg所述的基質成分包括甘油30g NP-700 4g 酒石酸0.2g蒸餾水60ml 氫氧化鋁0.4g。
全文摘要
本發明屬中藥製劑領域。具體涉及改善肝硬化腹水的中藥外用製劑及製備方法。本發明根據既往經驗，結合新近相關進展，採用中藥生黃芪，淡附片，肉桂，香附，丁香，冰片和麝香，或採用中藥生大黃，萊菔子，甘遂，沉香，丁香，冰片和麝香製備用於肝硬化腹水實證的實脹方外用製劑和用於肝硬化腹水實證的虛脹方外用製劑(提取巴布劑)。本發明針對患者臨床虛證與實證症狀進行臨床實驗治療，結果表明，本發明製劑具有改善患者腹脹、增強食慾與促進腹水消退的作用，可用於肝硬化腹水的治療。
文檔編號A61P7/00GK1915345SQ20051002897
公開日2007年2月21日 申請日期2005年8月19日 優先權日2005年8月19日
發明者劉成海, 張雅麗, 馮年平, 薛惠明, 蔡俊萍, 朱華燕, 史美育 申請人:上海中醫藥大學附屬曙光醫院, 上海中醫藥大學