具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物及其製備方法
2023-12-09 03:06:26 1
具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物及其製備方法
【專利摘要】本發明提供了一種具有抗腫瘤活性的含有二硫鍵的6-巰基嘌呤共聚物，是將6-巰基嘌呤通過共價鍵連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺（HPMA）上而形成的一種生物相容良好的高分子共聚物，屬於高分子化學及應用領域。本發明的共聚物將6-巰基嘌呤與HPMA的活性進行疊加，進一步促進了聚合物對腫瘤的抑制作用；共聚物中的二硫鍵使得藥物到達腫瘤部位之後再斷裂，不僅減少了藥物毒性，還能在腫瘤細胞內智能釋放抗癌藥物；高分子載體HPMA使共聚物體現出良好的生物相溶性，進一步降低了抗癌藥物的毒性，從而減少了對正常組織的傷害，因此在製備抗腫瘤藥物中具有很好的應用前景。
【專利說明】具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於高分子化學領域，涉及一種具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物——N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺-6-巰基嘌呤；本發明同時還涉及該6-巰基嘌呤共聚物共聚物的製備方法。
【背景技術】
[0002]癌症已經成為人類健康的主要威脅之一，且呈明顯上升趨勢。現今治療癌症的主要方法包括放療、化療、手術療法和基因療法。其中放療和化療是極其重要的非手術療法，但是放療和化療在殺死腫瘤細胞的同時也對機體正常細胞產生嚴重損傷。
[0003]6-巰基嘌呤為嘌呤類抗代謝藥，可阻斷次黃嘌呤轉變為腺嘌呤核苷酸及鳥嘌呤核苷酸而抑制核酸的合成，對多種腫瘤均有抑制作用。主要作用於細胞周期的S期。臨床用於急性白血病，尤其對急性淋巴細胞型的白血病效果較好,對急慢性粒細胞白血病、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤也有效。6-巰基嘌呤的結構式如下:
【權利要求】
1.一種具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物，其結構如下:
2.如權利要求1所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，由以下工藝步驟完成: (1)甲基丙烯基半胱氨酸化合物的製備:將半胱氨酸溶於質量百分數4~5%的碳酸鉀水溶液中，加入氧化劑，冷卻到O~5°C ;在氮氣保護下，加入甲基丙烯醯氯，攪拌反應4~5 h;反應完全後，調pH至中性，用乙酸乙酯萃取未反應的甲基丙烯醯氯，蒸除溶劑後用乙酸乙酯和乙醇重結晶，得到甲基丙烯基半胱氨酸化合物； (2)中間體高分子化合物的製備:將N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺與甲基丙烯基半胱氨酸化合物用DMSO和丙酮溶解，加入引發劑偶氮二異丁腈，氮氣保護下於50~60°C反應20~24h，用丙酮或丙酮和乙醚的混合液沉澱，過濾；用無水甲醇溶解沉澱物，最後用分子量為3000的超濾濃縮離心管離心，除去小分子即得中間體高分子化合物； (3)6-巰基嘌呤二硫輔助體的製備:將6-巰基嘌呤溶解到飽和碳酸氫鈉溶液中，緩慢滴加碘的DMF溶液，將產生的固體過濾，水洗固體，真空乾燥，得到6-巰基嘌呤二硫輔助體； (4)目標化合物的製備:將中間體高分子化合物和6-巰基嘌呤二硫輔助體溶解到乾燥的DMSO和冰乙酸中，室溫下攪拌3.5~4小時，用丙酮沉澱，洗滌得到目標產物。
3.如權利要求2所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(1)中，半胱氨酸與甲基丙烯醯氯的摩爾比為1:1~1:1.2。
4.如權利要求2所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(1)中，所述氧化劑為亞硝酸鈉，且亞硝酸鈉與半胱氨酸的摩爾比為0.07:1~0.08:1。
5.如權利要求2所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(2)中，甲基丙烯基半胱氨酸化合物與N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺的摩爾比為1:4~1:20。
6.如權利要求1所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(2)中，所述引發劑偶氮二異丁腈的用量為甲基丙烯基半胱氨酸化合物與N-(2-羥丙基)甲基丙烯醯胺總質量的5%~10%。
7.如權利要求2所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(2)中，所述DMSO和丙酮的體積比為1:1~1:0.5。
8.如權利要求2所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(3)中，六巰基嘌呤與碘的摩爾比為1:1.1~1:1.2。
9.如權利要求2所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(4)，所述6-巰基嘌呤二硫輔助體和聚合物的摩爾比為1:1.2~1:1.3。
10.如權利要求1所述具有抗腫瘤活性的6-巰基嘌呤共聚物的製備方法，其特徵在於:步驟(4)中，DMSO和冰乙 酸的體積比為1:1~1:2。
【文檔編號】C08F8/34GK103936922SQ201410146929
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月11日 優先權日:2014年4月11日
【發明者】袁建超, 慕燕瓊, 趙傑, 許衛兵, 陳靜靜 申請人:西北師範大學