阿德福韋酯新結晶形態及其製備方法

2023-12-07 07:56:46

專利名稱：阿德福韋酯新結晶形態及其製備方法
技術領域：
本發明屬於有機化學技術領域，特別是涉及一種藥品無水結晶新形態的阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡稱AD，化學名為9-[2-[雙(新戊醯氧甲氧基)磷醯甲氧基]乙基]腺嘌呤)和製備該結晶的方法。
背景技術：
在目前公知的阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡稱AD)是新一代核苷酸類似物，其化學名為9-[2-[雙(新戊醯氧甲氧基)磷醯甲氧基]乙基]腺嘌呤，是阿德福韋(Adefovir，簡稱PMEA)，化學名為9-(2-膦醯甲氧基乙基)腺嘌呤的雙新戊醯氧基甲酯。 本品口服後在體內迅速水解為阿德福韋而發揮抗病毒作用。其抗病毒譜很廣，包括B型肝炎病毒(HBV)，人體免疫缺陷病毒(HIV)和皰疹病毒，並具有長效、強效的抗病毒複製和獨特的抗耐藥性。在抗HBV方面，本品與其他抗病毒藥相比，其特點是對臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒，目前還沒有發現對阿德福韋耐藥的變異株。面對各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點具有很大的臨床價值。
AD和PMEA在下述文獻中有報導美國專利No.4724233和4808716，EP481214，Benzaria等Nucleosides and Nucleotide(1995)14(3-5)563-565，Holy等，Collect.Czech.Chem.Commun.(1989)542190-2201和522801-2809，Rosenberg等，Collect.Czech.Chem.Commun.(1988)532753-2777，Starrett等，AntiviralRes.(1992)19267-273和J.Med.Chem.(1994)371857-1864。但上述文獻報導的AD僅以非結晶(亦即無定型)的形式提供。
WO9904774(CN1251592A)申請保護結晶形態的AD和製備這些結晶的方法。其製備結晶工藝保護了無水結晶形(形態1)、水合形(C20H32N5O8P·2H2O，形態2)、甲醇溶劑化形(C20H32N5O8P·CH3OH，形態3)、富馬酸鹽或複合物(C20H32N5O8P·C4H4O4，形態4)，半硫酸鹽或複合物，氫溴酸鹽或複合物，硝酸鹽或複合物，甲磺酸鹽或複合物，乙磺酸鹽或複合物，β-萘磺酸鹽或複合物，α-萘磺酸鹽或複合物，(S)-樟腦磺酸鹽或複合物，琥珀酸鹽或複合物，馬來酸鹽或複合物，抗壞血酸鹽或複合物，煙酸鹽或複合物。

發明內容
本發明的目的是提供新的無水結晶形態的阿德福韋酯和製備該結晶的方法。
使阿德福韋酯結晶化的方法一種從含6-45％阿德福韋酯和約55-94％結晶化溶劑的溶液中結晶出阿德福韋酯的方法，其中，所述結晶化溶劑為以下(A)和(B)組成的混合液(A)第一結晶化溶劑，選自，(1)丙酮(2)乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯(3)乙醇、異丙醇、叔丁醇(4)二氯甲烷、三氯甲烷(5)四氫呋喃(6)甲苯；(B)第二結晶化溶劑為異丙醚。向按WO9904774(CN1251592A)和EP481214實施例8製得的含6-45％(一般為30-42％)的AD油中加入第一結晶化溶劑，得到完全透明的溶液，加熱至35±3℃，分次加入異丙醚，攪拌冷卻析出固體。過濾用少量第一結晶化溶劑∶異丙醚＝1∶9(V/V)的混合液洗，乾燥得AD結晶。可將按以上方法製得的AD結晶按以下方法精製。將AD結晶室溫重新溶於丙酮中，過濾除去不溶物，加熱至35-40℃，加入異丙醚，攪拌冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，60℃真空乾燥至恆重。經檢測，為WO99O4774，CN1251592A報導的形態1的結晶。
製備阿德福韋酯新結晶的方法一種製備阿德福韋酯新結晶的方法，它包括將結晶化溶劑中結晶出的阿德福韋酯(形態1)重新溶解於有機溶劑中，再減壓蒸乾溶劑。所述有機溶劑可以為丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯或以上所述有機溶劑的兩種或多種混合液。
將形態1的阿德福韋酯溶解於2-10倍量的以上所述有機溶劑中，得到無色透明溶液，於20-80℃真空蒸乾溶劑，透明油狀物於20-60℃逐漸固化為白色固體，真空乾燥，得到新結晶形態的阿德福韋酯。本發明製備的無水新結晶形態的阿德福韋酯，具有如下特徵1.X-射線粉末衍射儀器日本理學D/MAX-2500X射線衍射儀靶Cu-Ka輻射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40℃階躍角0.04℃計算時間0.5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8℃/min濾片石墨單色器

2.差示掃描量熱法(DSC)儀器METTLER TOLEDO型差示掃描量熱儀圍30.0-160.0℃升溫速度10℃/分鐘新結晶形態的阿德福韋酯在吸熱轉變在約95℃。3.熱重-差熱分析(TG-DTA)儀器日本理學標準型TG-DTA分析儀TG量程5mgDTA量程±250uV參比物Al2O3溫度範圍室溫-400℃升溫速度10℃/min結果表明新結晶形態的阿德福韋酯不含水及結晶溶劑。4.紅外光譜(IR)儀器Nicolet公司Magna-560 FTIR型紅外光譜儀新結晶形態阿德福韋酯(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數為(cm-1)為595，653，715，768，799，816，834，852，901，959，1001，1032，1054，1130，1153，1204，1241，1258，1280，1304，1326，1416，1482，1572，1593，1652，1754，2877，2936，2976，3159，33215。5.熔點儀器YTR-3型熔點儀(天津大學精密儀器廠)新結晶形態阿德福韋酯的熔點為93-94℃。WO9904774(CN1251592A)報導的形態1的熔點為99.1-100.7℃。
本發明中公開的新結晶形態的阿德福韋酯和WO9904774(CN1251592A)報導的形態1按以上條件測得的熱重(TG)是相同的，表明兩者都不含水及結晶溶劑，而X-射線粉末衍射、DSC、差熱分析(DTA)、紅外光譜、熔點是不同的，因此其結晶形態完全不同於現有技術。
理化性質比較由於阿德福韋酯為前體藥物，口服吸收後即水解為其活性代謝物PMEA，因此，阿德福韋酯結晶形態的理化性質直接與生物活性相關。我們將新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1的理化性質進行了比較研究，包括兩種晶型的溶解度、酯水分配係數、固體狀態下的穩定性、體溫(37℃)下不同pH溶液中的穩定性溶解性見表1
表1阿德福韋酯溶解性

新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1的溶解性一致，均為極易溶於甲醇、易溶於二氯甲烷、溶於0.1mol/L的鹽酸、幾乎不溶於水。酯水分配係數測定方法以搖瓶法測定。取辛醇10ml於50ml三角瓶，分別加入等體積的pH2、4、5、8的磷酸鹽緩衝液(0.1mol/L)，分別取新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態12.5mg，放入三角瓶，20℃下振搖30分鐘，放置分層，於UV分光計分別測定辛醇層和水層的吸收度，計算分配係數。結果見表2表2阿德福韋酯酯水分配係數測定結果

新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1的酯水分配係數一致，均為在pH2時水相中分配最多，在pH5時水相分配最少。穩定性3.1固體狀態下的穩定性取新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1於稱量瓶中，分別於60℃、4000Lx光照，和75％相對溼度下放置，於5天、10天取樣，HPLC法測定有關物質，結果如表3表3阿德福韋酯影響因素測定結果

新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1在60℃、4000Lx光照和75％相對溼度下放置10天，有關物質均未見明顯增加。3.2溶液中的穩定性取新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1加乙睛4ml溶解，分別加入pH4、7、8的磷酸鹽緩衝液(0.1mol/L)至10ml，放置於37℃，於2h、5h、8h取樣，測定有關物質，結果如表4。
表4阿德福韋酯在溶液中穩定性

新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1在37℃、pH4下放置8小時有關物質均有少量增加，而在37℃、pH8下放置8小時，分解達40％。研究結果表明兩種晶型沒有明顯差別。
體內的生物活性比較我們對比研究了兩種晶型在體內的生物活性，包括小鼠口服急性毒性試驗和大鼠口服生物利用度試驗。1.小鼠口服急性毒性試驗小鼠口服新結晶形態的阿德福韋酯的LD50為2.98g/kg，相當於臨床給藥量(10mg/人/天)的298倍，95％可信限為2.71～3.29g/kg。小鼠口服專利報導形態1阿德福韋酯的LD50為3.05g/kg，95％可信限為2.54～3.65g/kg。試驗結果表明兩種晶型LD50相似。2.大鼠口服生物利用度試驗不同晶型的血濃時間曲線的比較Wister大鼠灌胃給予新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1各40mg/kg後，測定的血藥濃度數據和曲線見表5和圖1，結果表明，新結晶形態的阿德福韋酯與專利報導形態1樣品的血濃時間曲線非常吻合，曲線下面積一致。
表5大鼠灌胃不同晶型的阿德福韋酯後的阿德福韋經時血藥濃度-時間曲線。

表6大鼠灌胃不同晶型阿德福韋酯後阿德福韋的藥代參數

注表中數據為平均數±標準差(n＝6)。
附圖9是大鼠灌胃不同晶型的阿德福韋酯後阿德福韋的經時血藥濃度-時間曲線圖，(見附圖9)。研究結果表明小鼠口服急性毒性試驗兩種晶型LD50相似，大鼠口服生物利用度試驗兩種晶型生物等效。
本發明提供了一種慢性B型肝炎的治療方法，該方法是對患者給與藥理學上有效量的新結晶形態的阿德福韋酯。
本發明提供的新結晶形態的阿德福韋酯和WO9904774(CN1251592A)報導的形態1的理化性質及體內生物活性相似，可有效地抑制B型肝炎病毒(HBV)，人體免疫缺陷病毒(HIV)和皰疹病毒。
本發明還提供一種治療組合物，該組合物含有藥理學上有效量的新結晶形態的阿德福韋酯和藥理學上可接受的載體。
一般的，本發明提供的組合物經口給藥，但也可以其他形式如直腸、鼻、局部(包括眼睛、口腔和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌肉、靜脈內、皮內、鞘內和硬腦膜外)給藥。
雖然新結晶形態的阿德福韋酯可以純化合物的形式給藥，但以藥學製劑的形式為佳。適合口服的形式可為片劑或膠囊；粉劑或顆粒劑；在水性溶液或非水性液體中的溶液或混懸液；水包油或油包水型液體乳液；也可為大丸劑或糊劑。
藥理學上可接受的載體包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑。組合物可含5-250mg(通常為5-150mg)的新結晶形態的阿德福韋酯。
本組合物經口給藥的最佳形式為片劑，片劑一般每片含5-250mg(通常為5-150mg)的新結晶形態的阿德福韋酯。最佳為每片含10mg的新結晶形態的阿德福韋酯。片劑中新結晶形態的阿德福韋酯使用X-射線粉末衍射測得的含量至少約70％。
處方篩選處方篩選表


處方的評價及相關工藝的考察處方1該處方為WO9904774(CN1251592A)報導的處方，以水制粒，顆粒較粗，壓製成片後片硬度較小，約為2kg/cm2。進行有關物質檢查，2.33分鐘單酯(POM)峰由0.14％增加至0.826％；用無水乙醇制粒，單酯(POM)峰仍增加較大。改用乾粉直接壓片，單酯(POM)峰略有增加，指示該片劑工藝應採用乾粉直接壓片工藝。
處方2、3選用適宜乾粉直接壓片的以微晶纖維素為主的輔料組成配方，進行崩解試驗處方2進入水中立即全部崩解；處方31分鐘1片崩開、2分鐘5片崩開、4分鐘6片崩開、27分鐘全部崩解。指示澱粉使溶出過快，滑石粉使溶出減慢。根據處方2、3去掉澱粉、滑石粉組成處方4。
處方4按《中國藥典》2000版二部附錄XC第二法，以0.1mol/L HCl 500ml為介質、37℃、漿轉速50轉/min，進行溶出度檢查。
處方4溶出度考察數據

片硬度(kg)均在5～6kg。
溶出度檢查結果顯示，該處方可得較好的溶出曲線。
為確定本晶型壓片粉末的流動性，測定了三批樣品粉末的休止角。用20g粉末，裝入三角形漏鬥中，使粉末自然下落，形成一圓錐形堆，用遊標卡尺測量其底部直徑，用高度遊標卡尺測量堆高，計算其休止角，結果見下表

由表中結果可見本品片劑粉末休止角小於45度，流動性良好。
本發明提供的無水新結晶形態的阿德福韋酯具有大規模合成或配製成治療用製劑所需的性能，對光、溼、熱穩定，便於生產、儲存。


圖1是現有形態1結晶的X-射線粉末衍射圖。圖2是新結晶形態的X-射線粉末衍射圖。圖3是現有形態1結晶進行差示掃描量熱測定而得到的差示熱分析圖。圖4是新結晶形態進行差示掃描量熱測定而得到的差示熱分析圖。圖5是現有形態1結晶的熱重-差熱分析(TG-DTA)圖。圖6是新結晶形態的熱重-差熱分析(TG-DTA)圖。圖7是現有形態1結晶的紅外光譜圖。圖8是新結晶形態的紅外光譜圖。
具體實施例方式
下面的實施例是對本發明的進一步的舉例說明而不是限定。實施例1形態1結晶的製備參考WO9904774(CN1251592A)和EP481214實施例8 (一)對甲苯磺醯氧甲基膦酸二乙酯(C-1)在5000ml三口瓶中加入500g(3.6mo1)亞磷酸二乙酯，137.5g(4.5mol)多聚甲醛，76g三乙胺和2100ml甲苯，加熱至85℃(85-105℃)，攪拌2h，然後回流2h。溫度降至0℃加入625g對甲苯磺醯氯，0℃滴加474g三乙胺。加畢，室溫攪拌10h。過濾，濾餅用100ml×3甲苯洗。合併有機相，依次用700ml水，2000ml 5％Na2CO3水溶液，2000ml水洗。分出有機層，真空蒸除溶劑，得淡黃色油狀物775g，收率66.5％。
(二)9-(2-羥乙基)腺嘌呤的製備(Z-I)在一個充滿N2的5000ml三口瓶中，加入1000g(7.4mol)腺嘌呤，2500mlDMF，730g(8.3mol)碳酸亞乙酯和6.0gNaOH，125℃反應4h，冷卻至50℃以下，加入3.2Kg甲苯稀釋，攪拌冷卻至3℃(0-6℃)2小時，過濾，濾餅用冷甲苯(0-5℃)0.6Kg×2洗兩次，濾餅於35-70℃真空乾燥，研磨，得淡黃色粉末狀固體1171g，收率88.4％。
(三)9-[2-(二乙氧磷醯甲氧基)乙基]腺嘌呤的製備(Z-II)在充滿N2的10L反應瓶內，加入9-(2-羥乙基)腺嘌呤(Z-I)1.0Kg和DMF 4.79Kg，攪拌加熱至130℃(125-135℃)並持續60分鐘，然後在猛烈攪拌下迅速冷卻到25℃(20-30℃)，將叔丁醇鉀1.1Kg於3小時內加入，同時猛烈攪拌，並維持溫度25℃(20-30℃)。當所有醇鉀加入後，再攪拌45分鐘。反應液冷卻至-10℃(-13-0℃)，將對甲苯磺醯甲基膦酸二乙酯(C-1)2.25Kg在1.22Kg DMF中的溶液於5小時內加入，該混合物保持-5℃(-10-0℃)反應2小時，於20℃以下，加入冰乙酸0.67Kg，混合物於22℃(15-25℃)再攪拌45分鐘。減壓濃縮(80℃以下)一直到無蒸餾物滴出時止。冷卻至40℃以下，加入16.0Kg二氯甲烷，於20℃下(15-25℃)攪拌一小時，加入0.5Kg硅藻土，於20℃下再攪拌一小時，過濾，濾餅用1Kg×3二氯甲烷洗，合併濾液，於80℃以下蒸除溶劑，冷卻後再加7.0Kg二氯甲烷，攪拌溶解，加入0.8KgH2O，攪拌45分鐘，靜止分層2小時，有機層於80℃下減壓蒸餾至幹。
加入3.0Kg甲苯，於25℃下攪拌45分鐘，於80℃下減壓蒸餾至幹，然後再加入3.0Kg甲苯，加熱至80℃(75-85℃)再攪拌45分鐘，冷卻至30℃以下90分鐘，再冷卻至0℃(-3-6℃)，慢慢攪拌12小時，過濾，濾餅用冷甲苯(0-6℃)洗3次(0.2Kg×3)，溼濾餅於50℃(35-65℃)真空乾燥，得白色固體290g，收率37.5％。
(四)9-(2-膦醯甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)的製備(Z-III)
3L三口瓶內，加入548.8g(1.57mol)9-[2-(二乙氧磷醯甲氧基)乙基]腺嘌呤(Z-II)，637.5ml乙腈，於室溫攪拌使其溶解。氮氣流下，於2-5分鐘內慢慢加入803.8g(5.25mol)Me3SiBr，反應物加熱回流(65℃)兩小時，於80℃下20mmHg減壓蒸餾除溶劑後，向反應瓶內加入1200ml水，用25％(w/v)NaOH調pH＝3.2。於75℃加熱兩個小時，然後於20分鐘內將反應液降至3-4℃，並維持3小時。過濾，用3-4℃冰水150ml洗。固體轉移至3L三口瓶內，加水2025ml，75℃加熱2小時，再冷卻至3-4℃，並保持3小時，過濾，3-4℃水150ml洗，再用1050ml丙酮洗，於60-70℃下，真空(20mmHg)乾燥，得PMEA389.8g，收率85.4％，純度99％(HPLC歸一法或外標法)。
(五)9-[2-[雙(新戊醯氧甲氧基)磷醯甲氧基]乙基]腺嘌呤(AD)在一個1000ml三口瓶中，加入55.0g(0.2mol)9-(2-膦醯甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)，600mlDMF，117.2g(0.4mol)N，N′-二環己基-4-嗎啉脒(DCM)和150.6g(1.0mol)新戊酸氯甲酯，室溫攪拌24h。過濾除去不溶物，真空蒸除溶劑，剩餘物加入2000ml乙酸異丙酯和水的混合液，室溫攪拌20min，靜置分層，分出有機層，真空蒸除溶劑，剩餘黃色油狀物80g。該油狀物含6-45％(一般為30-42％)的AD。向該油中加入60mL丙酮，加熱至35±3℃，分4次加入300mL異丙醚，保持溫度在32-38℃，透明的溶液於30-60分鐘(不超過90分鐘)冷卻至25-30℃，再於30-60分鐘(不超過90分鐘)冷卻至23±3℃，在此溫度下攪拌12-16小時，析出白色固體，過濾，乾燥，得到形態1的阿德福韋酯粗品35g，含量大於98％(HPLC歸一化法)。
(六)阿德福韋酯粗品的精製向150g阿德福韋酯粗品中加入600mL丙酮，20-35℃下溶解，過濾除去不溶物(不溶物為單酯，但實際操作中通常不出現不溶物)，然後將溶液溫熱至35-40℃，加入3L異丙醚，自然冷卻至室溫，於22±3℃攪拌4-4.5小時，析出白色固體，過濾，濾餅用丙酮∶異丙醚＝1∶9(V/V)的混合液洗，得白色固體，於60℃下真空乾燥(20-30mmHg)6小時，得到阿德福韋酯120g，HPLC＞99％(歸一化法)。實施例2新結晶形態的阿德福韋酯的製備形態1阿德福韋酯50g加入300mL丙酮中溶解，得無色通明溶液，於30-40℃真空蒸乾溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至室溫，固化為白色固體，研磨，60℃真空乾燥8小時，得白色粉末狀固體49g，為新結晶形態的阿德福韋酯。實施例3新結晶形態的阿德福韋酯的製備形態1阿德福韋酯50g加入500mL異丙醇中溶解，得無色通明溶液，於30-60℃真空蒸乾溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至30℃，固化為白色固體，研磨，60℃真空乾燥8小時，得白色粉末狀固體50g，為新結晶形態的阿德福韋酯。實施例4新結晶形態的阿德福韋酯的製備形態1阿德福韋酯50g加入500mL無水乙醇∶二氯甲烷(10∶1)的混合液中溶解，得無色通明溶液，於20-60℃真空蒸乾溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至40℃，固化為白色固體，研磨，60℃真空乾燥8小時，得白色粉末狀固體50g，為新結晶形態的阿德福韋酯。實施例5新結晶形態的阿德福韋酯的製備形態1阿德福韋酯50g加入500mL乙酸乙酯∶二氯甲烷(10∶1)的混合液中溶解，得無色通明溶液，於20-60℃真空蒸乾溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至室溫，固化為白色固體，研磨，60℃真空乾燥8小時，得白色粉末狀固體49g，為新結晶形態的阿德福韋酯。實施例6新結晶形態的阿德福韋酯的製劑10mg片劑處方阿德福韋酯 10g微晶纖維素 28g乳糖28.15g羥丙基纖維素2.8g微粉矽膠0.35g硬酯酸鎂0.7g製成 1000片
權利要求
1.一種阿德福韋酯新結晶形態及其製備方法，其特徵是將結晶化溶劑中結晶出的阿德福韋酯，重新溶解於有機溶劑中，再減壓蒸乾溶劑，它包括從含6-45％阿德福韋酯和約55-94％結晶化溶劑的溶液中結晶出阿德福韋酯，再將其重新溶解於有機溶劑中，得無色通明溶液，於30-60℃真空蒸乾溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至30℃，固化為白色固體，研磨，60℃真空乾燥8小時，得白色粉末狀固體新結晶形態的阿德福韋酯，使用Cu-Ka輻射(λ＝1.5405)，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜特徵如下。2θ晶面間距(d值) I/I03.6823.99 1007.3612.00 257.8411.27 4910.12 8.73812.36 7.161114.80 5.98915.16 5.842016.36 5.411417.28 5.133118.04 4.912520.16 4.401420.44 4.34921.28 4.171122.28 3.992726.08 3.4110新結晶形態，其特徵還在於其DSC(差示掃描量熱法)吸熱轉變在約95℃。
2.按照權利要求1所述的結晶化溶劑為以下(A)和(B)組成的混合液(A)第一結晶化溶劑，選自，(1)丙酮(2)乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯(3)乙醇、異丙醇、叔丁醇(4)二氯甲烷、三氯甲烷(5)四氫呋喃(6)甲苯；(B)第二結晶化溶劑為異丙醚。
3.如權利要求1所述的方法，其中，所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯二氯甲烷、三氯甲烷乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯及兩種或兩種以上混合液。
4.一種慢性B型肝炎的治療方法，該方法是對患者給與藥理學上有效量的如權利要求1所述的新結晶形態的阿德福韋酯。
5.一種治療組合物，該組合物含有藥理學上有效量的如權利要求1所述的新結晶形態的阿德福韋酯和藥理學上可接受的載體。
6.如權利要求5所述的組合物為片劑。
7.如權利要求6所述的片劑，採用乾粉直接壓片工藝。
8.如權利要求7所述的片劑，其特徵是它包括阿德福韋酯、微結晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、微粉矽膠、硬酯酸鎂，所述阿德福韋酯包含至少70％的新結晶形態的阿德福韋酯。
9.如權利要求8所述的片劑，其特徵是阿德福韋酯10mg、微結晶纖維素28mg、乳糖28.15mg、羥丙基纖維素28mg、微粉矽膠0.35mg、硬酯酸鎂0.7mg，
全文摘要
本發明涉及有機化學技術領域，本發明提供新的無水結晶形態的阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡稱AD)，化學名為9－[2－[雙(新戊醯氧甲氧基)磷醯甲氧基]乙基]腺嘌呤)和製備該結晶的方法。新結晶形態的阿德福韋酯具有大規模合成或配製成治療用製劑所需的性能，對光、溼、熱穩定，便於生產、儲存。本發明提供一種慢性B型肝炎的治療方法，該方法是對患者給與藥理學上有效量的新結晶形態的阿德福韋酯。本發明還提供一種治療組合物，該組合物含有藥理學上有效量的新結晶形態的阿德福韋酯。
文檔編號A61P31/00GK1435420SQ0214874
公開日2003年8月13日 申請日期2002年11月19日 優先權日2002年11月19日
發明者張殿鎮, 徐莉, 趙健, 朱建強, 劉伍林, 董亞博, 張明華 申請人:天津藥物研究院