水溶性肝素型殼聚糖磺胺抗凝血劑的製作方法
2023-12-05 18:17:51 1
專利名稱：水溶性肝素型殼聚糖磺胺抗凝血劑的製作方法
水溶性肝素型殼聚糖磺胺(Sulfamic Chitosan，簡寫為SCS)抗凝血劑，是用化學方法獲得的一種藥物，用於輸血、血管外科和治療血栓形成、靜脈炎和栓塞。因此，本發明屬於細精化工或者藥物化學技術領域，也屬於生物醫學工程技術領域。
經化學改性後而能直接溶解於水的殼糖胺(chitonsan，簡寫為CS，化學式C6H11O4N)純淨溶液，分子結構中具有生物活性的-NH2基基團充分暴露出來。CS純度越高者其生理活性也越佳。水溶性CS可以去除已沉積於鼠骨中的放射性元素，磺化的CS則有阻抑癌細胞轉移的功能(shojiroKyotani et al.，Chen.Pharm.BUll.，1992，4(10)267；2814)。通常，採用氯磺酸作為磺化劑，在2位胺基質子化的苛刻條件下，得到6位磺化的水溶性CS產物(趙文偉等，化學通報，1994，(4)31-34)，但迄今未見有在CS的2位胺基上接枝引入磺酸基(-SO3H)的報導。而只有在2位與3位引入磺酸基後，這種磺化產物才有與肝素(Heparin，化學式C6H12O10NS2，一種從動物肝、肺中提取的抗凝血劑)相似的結構，也才有防止凝血素轉變成凝血酶，防止血纖維蛋白原轉變成血纖維朊，即有阻止凝血和抗血栓形成的功能。
本發明的目的是選用一種溫和條件下的磺化劑，在CS的2、3、6位上直接磺化根，從而變成水溶性肝素型殼聚糖磺胺，而且在反應過程中，使未予磺化的那部分CS分子鏈降解，加大了部分親水性，使僅能溶於稀酸液中的CS能分散於水——乙醇液中，胺基基團的生物活性更強。
為實現本發明的目的所採用的技術措施如下本發明將脫醯度80～90％，灰粉1.0～1.5％的CS，按如下方法進一步予以精製提純將20～40g/L CS溶於0.17～0.33mol/L的醋酸溶液中，邊攪拌邊慢慢滴入相當於醋酸溶液1～2倍體積的0.125～0.25mol/LNaOH溶液，使溶液pH≈7.2～7.8為止，靜置2～4h後，儘量分去含醋酸鈉的水溶液，得到脫醯度＞90％，灰份＜1.0％的潔白絮狀CS精製物。
將精製純化的CS，同200～400g/L氨磺酸(SA)在115±5℃溫度下磺化反應4～6h，靜置後分層溶液部份用CaCO3純化後得水溶性SCS；沉澱部分用2.77～4.36mol/L NaOH溶液在65±5℃溫度下鹼化反應0.5～0.6h，調成中性後分層。第二次分層後得到的溶液部分經濃縮乾燥得白色粉狀SCS，收率15～25％；沉澱部分經低溫乾燥即得純白疏鬆的CS。用此方法獲得改形CS，其生物活性比目前採用的真空乾燥或真空冷凍乾燥製得的CS粉高得多，而其成本則僅為後者的1/2～1/3。
SCS的分子結構表徵如下
n＝100-1000下面結合實例對本發明作進一步說明。實例一、按如下配比一步製取SCSCS 脲發煙硫酸 PTC20～40g/L 5～15g/L 10～30g/L 1.0～1.5g/L其餘乙醇。按以上配比，先將溶於少量濃硫酸中的尿素溶液與CS乙醇液混合均勻，加入相轉移催化劑(PTC)十二烷基二甲苄基溴化物，在室溫隔離條件下加入發煙硫酸，然後在60～80℃溫度下攪拌反應1～2h，接著升溫至115±5℃反應後，分離、濃縮、乾燥分別得到SCS與改形CS。
實例二，低分子量全水溶性SCS的製取將未經精製提純即濃鹼脫醯反應後所直接得到的CS，用46～60g/LH2O2溶液，在60～80℃溫度下，不鏽鋼攪拌杆快速攪拌反應1.5～3.0h，濾去不溶物，即去除灰粉與部分未脫醯的甲殼質(chitin)，所得含量50～100g/L CS的清亮檸檬色液中，加入20～35g/L NH2SO3H溶液，在60～80℃溫度下反應3～5h，得粽褐色的SCS粘稠液。
權利要求
1.一種以殼糖胺為原料，在磺化劑和相轉移催化劑作用下，經磺化反應得到的水溶性肝素型殼聚糖磺胺(SCS)抗凝血劑，具有如下的結構表徵
n＝100-1000
2.根據權利要求1所述的SCS抗凝血劑，其特徵在於按如下配比一步製取SCSCS 脲發煙硫酸PTC20～40g/L 5～15g/L 10～30g/L 1.0～1.5g/L
3.根據權利要求1所述的SCS抗凝血劑，其特徵在於用經過氧化氫降解的殼聚糖溶液與氨基磺酸反應而製得低分子量全水溶性的SCS棕褐色液。
4.根據權利要求1所述的SCS抗凝血劑，其特徵在於在精製提純的中和反應過程中，採用稀的殼糖胺乙酸鹽去滴定稀的鹼液，從而得到潔白純化的CS，且經磺化反應後而成改形CS，在低溫下常規乾燥便能得到白色疏鬆CS粉。
全文摘要
本發明公開了水溶性肝素型殼聚糖磺胺(SCS)抗凝血劑的配方。按此配方,用精製提純的殼糖胺或在直接脫醯後的殼糖胺為原料,以脲與發煙硫酸為磺化劑,選用一種季銨鹽為相轉移催化劑,經磺化反應而生成SCS,同時得到生物活性高的改形殼糖胺,其優點是生產工藝簡便,成本較低,無廢水、廢氣、廢物排出,不產生環境汙染。
文檔編號C07B37/10GK1229071SQ9710935
公開日1999年9月22日 申請日期1997年12月30日 優先權日1997年12月30日
發明者陶映初, 陶華, 張曦, 羅光勝 申請人:武漢可太安生物工程有限公司