一種優卡丹顆粒的製備方法
2023-12-05 15:42:06 2
專利名稱：一種優卡丹顆粒的製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，具體涉及一種優卡丹顆粒的製備方法。
背景技術：
優卡丹顆粒(即小兒複方氨酚烷胺顆粒)是仁和集團生產的一種常用的兒童感冒藥，其單位製劑含對乙醯氨基酚100毫克、鹽酸金剛烷胺40毫克、人工牛黃4毫克、咖啡因6毫克、馬來酸氯苯那敏0.8毫克；優卡丹顆粒經過長期的臨床驗證，成為兒童感冒治療的首選藥物之一。
優卡丹顆粒中的對乙醯氨基酚具有解熱鎮痛作用，其作用機制是通過抑制下視丘體溫調節中樞前列腺素(PGE2)合成和釋放而產生周圍血管擴張，引起出汗以達到解熱作用，同時能抑制緩激肽等的作用，提高痛閾而產生鎮痛作用。馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥，能競爭性阻斷H1受體而產生抗過敏作用，同時還可消除或減輕鼻塞、打噴嚏、流鼻涕以及各種過敏症狀，並具有鎮靜作用。金剛烷胺具有抗流感A型病毒作用。咖啡因為中樞興奮藥，能興奮大腦皮層，提高對外界的感應性並有收縮腦血管加強對乙醯氨基酚緩解頭痛的效果，協同解熱鎮痛作用。
但是，在優卡丹顆粒的製劑應用上，有一個經常面對的問題就是含量均勻度，因為藥物組方中有5種組分，其中含量最高的對乙醯氨基酚的量多達馬來酸氯苯那敏的125倍，鹽酸金剛烷胺為馬來酸氯苯那敏的50倍，這五種含量差異較大，化學和物理性質完全不同的物質混合時產生的靜電經常影響製劑的含量均勻度。因而保證單位製劑中有效成分含量均勻成為一個看似簡單而實則有一定難度的問題。
含量均勻度係指小劑量或單劑量固體製劑、半固體製劑和非均相液體製劑中的單位製劑含量偏離標示量的程度。除另有規定外，片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，每包裝標示量不大於10毫克或主藥含量小於每袋重量5％者；其他製劑，每個標示量小於2毫克或主藥含量小於每個重量2％者；貼劑，均應檢查含量均勻度。對於藥物的有效濃度與毒副反應濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每袋標示量不大於25毫克者，也應檢查含量均勻度。複方製劑僅檢查符合上述條件的組分。凡檢查含量均勻度的製劑，不再檢查重(裝)量差異。
組方中含量最低的馬來酸氯苯那敏，在劑量較大時存在嗜睡、口渴、多尿、咽喉痛、睏倦、虛弱感、心悸、皮膚瘀斑、出血傾向等不良反應，這更對馬來酸氯苯那敏的含量均一性提出了更高要求。優卡丹顆粒為臨床常見抗感冒藥物，主要用於兒童感冒及感冒引起的頭痛、發熱、鼻塞、流涕、咽痛、痰多等症，應用廣泛。製劑中馬來酸氯苯那敏主要用於抗組胺作用，對感冒症狀的改善起著重要作用。馬來酸氯苯那敏，系抗組胺藥，能與組胺競爭組胺H1受體而對抗組胺的過敏作用，並可抗膽鹼M受體，作用強烈，副作用較大，在本發明製劑中含量低(0.8毫克/包裝)，不易混勻。兒童對用藥安全的要求高於成人，這對含量均勻度也提出了更高要求。
發明內容本發明的目的在於提供一種優卡丹顆粒的製備方法，旨在能夠確實保證優卡丹顆粒的含量均勻度的問題。
具體而言，優卡丹顆粒的製備方法為將優卡丹顆粒中的乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因先充分混合後，過篩，制粒，分裝；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電。
上述金屬材料篩的孔徑為80-120目。
上述製備方法中乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在集中混合時，混合槽也接地，用以導出靜電。
上述製備方法中乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在分步混合時，混合槽也接地，用以導出靜電。
上述製備方法可以將優卡丹顆粒中的乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合後製成顆粒劑。
上述製備方法可以將優卡丹顆粒中的乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合時，採用逐級放大的方式混合。
上述製備方法，可以將優卡丹顆粒中的鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因先充分混合後，再與乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏組分混合。
本發明原來為發明人的技術積累和摸索的結果，為了更好地獲得保護，因而進行專利申請。給予本發明的製備方法能夠有效保證優卡丹顆粒中含量均勻性，為用藥安全提供了充分保證，避免小兒複方氨酚烷胺顆粒的不良反應具有顯著的優越性。
具體實施方式
下面實施例和實驗例進一步描述本發明，但所述實施例和實驗例僅用於說明本發明而不是限制本發明。以下實施例和對照例除特別描述外，全部平行操作。
實施例1處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為80目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例2處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為100目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例3處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏 8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成 10000袋製法乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為120目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例4處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為80目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例5處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為100目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例6處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為120目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例7處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合(混合槽接地)，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為80目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例8處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合(混合槽接地)，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為100目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實施例9處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合(混合槽接地)，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合(混合槽接地)，過篩；所用篩為金屬材料篩，且過篩時將金屬材料篩接地，用以導出靜電，金屬材料篩的孔徑為120目，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例1處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合，過80目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例2處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖4 5000克製成10000袋製法乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合，過100目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例3處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合，過120目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例4處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過80目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例5處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過100目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例6處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合得組分A，再把鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因混合得組分B，組分A和B充分混合(混合槽接地)，過120目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例7處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合，過80目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例8處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合，過100目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
對比例9處方 乙醯氨基酚1000克鹽酸金剛烷胺400克人工牛黃 40克 咖啡因 60克馬來酸氯苯那敏8克 5％澱粉漿 適量硬脂酸鎂 0.8克 蔗糖45000克製成10000袋製法乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合，過120目篩子，所述篩子為塑料篩孔篩子，加入澱粉漿制粒，混合蔗糖和硬脂酸鎂後分裝顆粒劑，即得。
實驗例-本發明中馬來酸氯苯那敏含量均勻度測定本發明採用HPLC法，對本發明製劑的馬來酸氯苯那敏進行含量均勻度進行研究。
1.儀器HP1100高效液相色譜儀，馬來酸氯苯那敏對照品(中國藥品生物製品檢定所)；甲醇為HPLC級，其它試劑均為分析純。樣品實施例1-9和對照例1-92.方法與結果2.1色譜條件色譜柱KromasilC18(200mm×46mm，5μm)；檢測波長260納米。流動相甲醇-水-36％醋酸(50∶50∶2)。流速0.8毫升/分鐘，外標法測含量。
2.2線性關係考察精密稱取105℃乾燥至恆重的馬來酸氯苯那敏38.02毫克，置50毫升量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度。分別精密量取0，8，10，12，14，16，18，20，22毫升，置25毫升量瓶中，加流動相稀釋至刻度，微孔濾膜過濾，進樣10微升，以馬來酸氯苯那敏濃度(微克/毫升)為橫坐標，以峰面積為縱坐標計算。馬來酸氯苯那敏濃度在10-66微克/毫升範圍內呈良好的線性關係。
2.3空白幹擾試驗取人工牛黃0.15克，澱粉0.05克，研勻，置100毫升量瓶中，加流動相超聲溶解，稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜濾過，進樣10微升，結果在相應保留時間無吸收峰。
2.4樣品含量均勻度測定取供試品各10袋，分別置50毫升量瓶中，加流動相適量超聲溶解，並稀釋至刻度，搖勻，微孔濾膜濾過，進樣10微升，以外標法測定含量均勻度照各品種項下規定的方法，分別測定每袋以標示量為100的相對含量X，求其均值和標準差S以及標示量與均值之差的絕對值A(A＝|100-X|)。
如A+1.80S≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規定；若A+S＞15.0，則供試品的含量均勻度不符合規定；若A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0，則應另取20袋複試。
根據初試、複試結果，計算30袋的均值，標準差S和標示量與均值之差的絕對值A；如A+1.45S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規定；若A+1.45S＞15.0，則不符合規定。結果見表1和表2。
表1實施例和對照例的含量均勻度
由於對比例中的數值超標，另取20袋複試。根據初試、複試結果，計算30袋的均值，標準差S和標示量與均值之差的絕對值A；如A+1.45S≤15.0，即供試品的含量均勻度符合規定；若A+1.45S＞15.0，則不符合規定。
表2對照例二次綜合的含量均勻度
表2數據說明，採用普通常規的製劑技術對保證優卡丹顆粒的含量均勻度比較困難，經常處於臨界狀態，這說明了本發明的優勢所在。
3.討論通過實驗證明，採用本發明以外的製備方法對於含量均勻度而言，比較難保證達標，這也是該藥物安全性的一大隱患。而本發明提供的製備方法可以非常有效地控制含量均勻度處於安全區間內，能夠顯著提高用藥的安全性。本發明製劑中馬來酸氯苯那敏含量及含量均勻度非常穩定，是現有優卡丹顆粒技術中不能教導的。
權利要求
1.一種優卡丹顆粒的製備方法，其特徵在於，將優卡丹顆粒中的乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因充分混合後，過篩，制粒，分裝；過篩所用篩為金屬材料篩，過篩時將金屬材料篩接地。
2.根據權利要求1所述製備方法，其特徵在於所述金屬材料篩的孔徑為80-120目。
3.根據權利要求2所述製備方法，其特徵在於乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在集中混合時，混合槽接地。
4.根據權利要求2所述製備方法，其特徵在於乙醯氨基酚、馬來酸氯苯那敏、鹽酸金剛烷胺、人工牛黃和咖啡因在分步混合時，混合槽接地。
5.根據權利要求3-4任一所述製備方法，其特徵在於將優卡丹顆粒中的乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合時，採用逐級放大的方式混合。
6.根據權利要求3-4任一所述製備方法，其特徵在於將優卡丹顆粒中的乙醯氨基酚和馬來酸氯苯那敏先充分混合，再與鹽酸金剛烷胺，人工牛黃和咖啡因充分混合後製成顆粒劑。
全文摘要
本發明公開了一種優卡丹顆粒的製備方法。優卡丹顆粒是仁和集團生產的一種常用的兒童感冒藥，其單位製劑含對乙醯氨基酚100毫克、鹽酸金剛烷胺40毫克、人工牛黃4毫克、咖啡因6毫克、馬來酸氯苯那敏0.8毫克；它經過長期的臨床驗證，成為兒童感冒治療的首選藥物之一。本發明通過製備方法的改進，改善了製劑的含量均勻度，提高了用藥的安全性。
文檔編號A61K31/13GK101057865SQ20071011061
公開日2007年10月24日 申請日期2007年6月7日 優先權日2007年6月7日
發明者楊文龍 申請人:楊文龍